[发明专利]治疗特定患者群体的神经变性病症的方法

说明书

本文公开了基于APOE4状况和疾病严重性的组合，使用曲米沙特、缬氨酰基‑3‑氨基‑1‑丙烷磺酸或其药学上可接受的盐来治疗、改善和/或预防特定患者群体的阿尔茨海默氏病的方法。

本申请要求2015年9月10日提交的美国临时申请号62/216,404、2016年2月2日提交的美国临时申请号62/290,287、2016年3月1日提交的美国临时申请号62/302,027和2016年7月22日提交的美国临时申请号62/365,809的权益，所述美国临时申请各自的公开内容据此以引用的方式整体并入本文。

发明领域

本公开大体上涉及治疗神经病症，包括阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease，AD)，并且特别是特定患者群体的AD。

发明背景

AD是脑部的一种主要与衰老相关的进行性变性疾病。在2000年，美国的AD发病数接近于450万。据估计超过65岁者有约十分之一以及超过85岁者有几乎一半的个体受AD的影响。单独在美国，每年有约360,000名患者将被诊断有AD。

AD的临床表现的特征在于丧失记忆、认知、推理、判断和定向。随着疾病进展，运动、感觉和语言能力也受影响，直至存在对多种认知功能的整体损害。这些认知丧失逐渐和进行性发生，并且通常在诊断后十二年内导致重度损害和最终死亡。

AD的特征在于在脑中的两个主要病理性观察结果：神经原纤维缠结和主要包含称为β淀粉样肽(Aβ)的肽片段的聚集体的β淀粉样(或神经炎性)斑块。患有AD的个体展现在脑中(Aβ斑块)和在脑血管中(β淀粉样血管病)的特征性Aβ沉积物，以及神经原纤维缠结。神经原纤维缠结不仅存在于AD中，而且也存在于其它诱发痴呆的病症中。

发明概述

本公开尤其基于发现高牛磺酸(homotaurine)(3-氨基-1-丙烷磺酸(3-APS)、曲米沙特(tramiprosate)或Alzhemed^TM)和它的缬氨酸前药形式ALZ-801对特定子组的人患者具有较强治疗作用。特定来说，这些药物在就载脂蛋白(Apolipoprotein)E4(APOE4)基因而言是杂合的，并且患有中度AD的患者中；以及在就APOE4基因而言是纯合的，并且患有轻度-中度或轻度AD的患者中显示更大功效。

ALZ-801(缬氨酰基-3-氨基-1-丙烷磺酸)是曲米沙特的一种具有超过曲米沙特而改进的药物动力学和口服可耐受性的新型口服生物可利用性小分子前药，如下所示：

据我们所知，本领域中尚未提供任何理由来预测APOE4阳性患者可视AD的严重性而定对曲米沙特或其前药(例如ALZ-801)差异性地起响应。AD的严重性可通过使用简易精神状态测验(Mini-mental State Examination，MMSE)来测量。如本文所用，“基线MMSE”是指在初始治疗之前60天内，优选30天内获得的MMSE评分。20-26的基线MMSE评分被视为轻度AD；而16-19的基线MMSE评分被视为中度AD。在本申请中，我们将中度AD再分成定义为基线MMSE评分是18-19的“轻度-中度AD”和定义为基线MMSE评分是16-17的“较高中度的AD”。我们也将轻度AD再分成定义为基线MMSE评分是20-21的“较低轻度的AD”和定义为基线MMSE评分是22-26的“较高轻度的AD”。

申请人已基于临床数据惊人地发现相比于其他AD患者(例如APOE4阴性/中度AD患者；患有轻度AD的APOE4杂合性患者)，罹患中度AD的APOE4杂合性患者出乎意料地对用曲米沙特或其前药(例如ALZ-801)进行的治疗更好地起响应。因此，本公开提供一种治疗患有中度AD的APOE4杂合性患者的AD的新型方法。