[发明专利]用于靶向递送基于核酸的疗法的组合物

说明书

本文描述了能够编码至少一种感兴趣的多肽的基因活化的原纤维组合物以及用于其设计、制备、制造和/或配制的方法、工艺、装置。还公开了治疗受试者中的疾病、紊乱和/或状况的方法，所述方法通过将基因活化的原纤维组合物施用至所述受试者来增加至少一种感兴趣的多肽的水平。

相关申请

本申请要求2015年7月24日提交的标题为“Composition For Targeted Deliveryof Nucleic Acid Based Therapeutics”的美国临时专利申请序列第62/196,634号的权益和优先权，其整体公开内容在此通过引用并入。

技术领域

本发明涉及基因活化的原纤维组合物和使用单一系统中的基因疗法和组织工程(tissue engineering)的组合治疗临床状况的方法。本文描述了能够编码至少一种感兴趣的多肽的基因活化的原纤维组合物以及用于其设计、制备、制造和/或配制的方法、工艺、装置。本发明还提供了一种治疗受试者中的疾病、紊乱和/或状况的方法，所述方法通过将基因活化的原纤维组合物施用至所述受试者来增加至少一种感兴趣的多肽的水平。

背景

将核酸载体(vector)(例如，HGF-mRNA-和HGF-pDNA)掺入纳米级的具有受控制的构造(organization)的支架中具有增强细胞与细胞外环境之间相互作用的巨大潜力，因为将基因材料递送至特定位点以空间和时间方式将信号和指令(cues)引入至细胞以用于组织生长和维持。因此，治疗性载体可以增强组织构建体的掺入以及其在周围组织中的生长和同化。此外，用于递送载体的纳米原纤维(nanofibrillar)基质特别地胶原基质不仅可以用作靶向运载体和载体的络合剂(a targeted carrier and vector complexing agent)，而且还可以用作用于组织工程应用的结构支架。单一系统中的基因疗法和组织工程的该组合能够实现用于再生医学的新的更全面的方法。使用基因活化的基质的局部基因递送系统整合了这两种策略，充当具有治疗性基因表达的体内局部生物反应器并且提供结构模板以填补病变缺陷用于细胞粘附、增殖和细胞外基质合成。

几乎二十年以来，已经付出较多努力来开发基于核酸的疗法。然而，这种基于核酸的疗法的临床应用被低效率、脱靶效应、毒性和低效递送阻碍。通过本文提出的靶向递送系统和高转染效率的修饰的mRNA(mmRNA)载体，这些限制被克服。增加所提出的组合物的转染效率的另外的因素可以是递送基质促进载体渗透到细胞内的能力。因此，排列的(aligned)原纤维基底能够实现固态转染。

核酸是带负电荷的分子，使得它们通常不会穿过细胞膜[Akhtar,等,Adv.DrugDelivery Rev.2007,59,(2-3),164-182]。裸露的核酸与阴离子型的细胞膜表面之间的静电排斥可以防止胞吞[Akhtar,等,Adv.Drug Delivery Rev.2007,59,(2-3),164-182]。因此，需要选择性递送系统以进行核酸的有效运输以及其在靶向的细胞内的释放。最常用的基因递送系统可以分为生物(病毒)和非生物(非病毒)系统。