[发明专利]经氯苯取代的氮杂芳基化合物

说明书

本发明提供在抑制癌细胞生长中具有活性及对正常细胞具有低毒性的一系列经氯苯取代的氮杂芳基化合物。特别地，本发明的化合物对膀胱癌及肝癌具有较强的抑制作用。

技术领域

本发明涉及一系列抗癌化合物及其医药制剂以及其使用方法。特定言之，本发明提供具有抗癌活性的经氯苯取代的氮杂芳基化合物。

背景技术

癌症为身体部分中的细胞经历失控生长的疾病，其为最危及生命的疾病中的一者。目前主要通过将手术疗法与放射疗法及/或化学疗法组合来治疗此疾病。尽管新颖的手术技术的最近发展及新颖的抗癌剂的发现，但除一些癌症类型以外，癌症的现有治疗具有不充分改良的后果。特定言之，尚未研发出用于治疗膀胱癌的靶向疗法的药物，且靶向肝癌的药物索拉非尼(sorafenib)无法为大多数患者提供良好治疗功效。US8759517B2提供适用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的嘧啶基芳基脲衍生物。WO 2013144339涉及用于治疗纤维母细胞生长因子受体介导病症的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-l-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-l-甲基-脲或其医药学上可接受的盐或溶合物或包含其的医药组合物。

然而，仍需要提供用作治疗癌症及其他疾病的治疗剂的化合物。

发明内容

本发明的一个态样为提供具有下式(I)的化合物：

或其互变异构体、立体异构体或对映异构体，或其溶合物、前药或医药学上可接受的盐。

本发明的另一态样为提供含有式(I)化合物的医药组合物。

又一态样为提供用于抑制、预防或治疗癌症的方法，所述方法包含向有需要的细胞或个体投与式(I)化合物。

图式简单说明

图1A及图1B展示MPT0L145抑制FGFR信号传递且对FGFR活化的癌细胞株发挥抗生长作用。A.MPT0L145对膀胱癌细胞的存活率的作用。用所指示浓度的MPT0L145处理RT-112、RT4及T24细胞72h。通过MTT分析评定细胞存活率。资料经表述为均值±标准差(与对照组相比，***P<0.001)。B.MPT0L145相对于正常细胞具有较低毒性。用所指示浓度的MPT0L145处理HUVEC 72小时且通过MTT分析检验存活率。资料经表述为均值±标准差(与对照组相比，***P<0.001)。

图2A至图2D展示在RT-112细胞中通过MPT0L145抑制FGFR信号传递。A.用所指示浓度的MPT0L145及BGJ-398处理RT-112细胞1h且经由西方墨点法检测经磷酸化的FGFR1、FGFR3及FRS2的位准。(B至D).MPT0L145对FGFR下游信号传递的作用。用所指示浓度的MPT0L145或BGJ-398处理细胞1h(B.)、4h(C.)及8h(D.)。通过所指示抗体使蛋白质溶胞物经受西方墨点法分析。

图3A至图3D展示MPT0L145对细胞周期分布的作用。A.用MPT0L145(4HM)、BGJ-398(4HM)及太平洋紫杉醇(Paclitaxel)(0.1HM)处理RT-112细胞持续所指示时间，且经由流式细胞测量术分析细胞周期分布。(CTL：对照组，145：MPT0L145，398：BGJ-398，Tax：太平洋紫杉醇)B.将RT-112细胞暴露于所指示浓度的MPT0L145及BGJ-398(8HM)中24h并经受流式细胞测量术。C.MPT0L145对细胞周期调节蛋白的作用。用不同浓度的MPT0L145处理RT-112细胞24h并经受西方墨点法。D.用MPT0L145及太平洋紫杉醇处理RT-112细胞72h。经由检测裂解卡斯蛋白酶-3及PARP来评定细胞凋亡。

图4A及图4B展示A549细胞中的细胞存活率结果(A)及CI值结果(B)。