[发明专利]用于调节和控制用于生产生物制药和生物大分子产品的模块化构造的设备的过程管理系统

说明书

本发明涉及用于连续制备和/或处理生物制药产品的模块化构造的生产设备，用于以控制的方式生产生物制药和生物大分子产品，特别是蛋白，例如单克隆抗体、疫苗、核酸诸如DNA、RNA和质粒及其衍生物的模块化构造的设备的过程控制的计算机执行的方法。

本发明涉及用于连续制备和/或处理生物制药产品的模块化构造的设备，用于以控制的方式生产生物制药和生物大分子产品，特别是蛋白，例如单克隆抗体、疫苗、核酸诸如DNA、RNA和质粒及其衍生物的模块化构造的设备的过程控制的计算机执行的方法。严格管制的制药生产需要大量时间、技术和人员支出，以准备清洁且灭菌的生物反应器和确保无菌产品。为了可靠地避免在多用途设备的产品更换过程中或在两个产品批次之间的交叉污染，除了清洁以外，还需要非常复杂的清洁验证，这在工艺调适的情况下必须任选地重复。

这既适用于上游加工USP，即在生物反应器中制备生物产品，也适用于下游加工DSP，即发酵产品的纯化。

由准备程序所致的反应器的停工期可能位于反应器可利用性的数量级，特别是在短的使用期和频繁的产品更换的情况下。这在生物技术生产的USP中影响例如培养基制备和发酵的工艺步骤，且在DSP中影响溶解、冷冻、解冻、pH调节、产品分离（例如通过色谱法、沉淀或结晶）、再缓冲（Umpuffern）和病毒灭活。

为了在维持最大清洁度和无菌度的同时满足生产设备的快速且灵活再装料的要求，优选地采用一次性技术的连续制备概念是市场上引起不断增长的兴趣。

WO 2012/078677描述了用于通过色谱法连续处理生物制药产品的方法和设备及其集成在生产设备中，特别在一次性设备中。尽管WO 2012/078677提供了用于连续生产生物制药和生物产品的方法，但是公开的解决方案在实践中是不够的。特别地，WO 2012/078677描述了容器（=袋）在串联的单元之间的应用。尽管WO 2012/078677公开了必须控制（“调整”）连续过程，但是作者没有给出关于如何可以实现该控制的说明。也没有描述调节。使用的容器仅仅由其相对于批次大小的容量和任选的混合性能限定，且没有被描述为用于实现连续过程调节的缓冲体积。容器在调节中的应用因而没有公开在WO 2012/078677中且不可从其推知。

WO2014/137903描述了在生产设备中集成蛋白物质的连续制备的解决方案，其包括用于进行生产步骤的柱，所述柱串联连接。WO2014/137903公开了在连续过程中以理想方式调节产品流，以使得尽可能每个步骤或每个单元以类似的补料速率同时运行，以便使生产时间最小化。WO2014/137903公开了容器在彼此连续的单元之间的应用，该容器可以将产品流容纳特定时间。但是，它们不是由于其调节性能而设计的。容器体积在调节中的应用因而没有公开且不可从其推知。

用于制备生物制药和生物产品的方法通常包括以下生产步骤，它们通常如下互相连接：

A. 上游

1. 灌注培养

2. 细胞截留系统，

对步骤1和2的替代是补料分批培养。

B. 下游

3. 细胞分离（Abtrennung）

4. 缓冲液或培养基更换，优选伴随着浓缩

5. 生物负荷量减少，优选通过无菌过滤器

6. 捕获色谱法

通常，进行用于纯化产品流的另外步骤，尤其是：

7. 病毒灭活

8. 中和

9. 任选地，进一步的生物负荷量减少（使用无菌过滤器）

考虑到在生物药物制备中的高品质标准，通常接着进行其它步骤：

10. 中间-和精细纯化色谱