[发明专利]用于治疗外周疾病的具有咪唑并三嗪酮骨架和咪唑并吡嗪酮骨架的PDE9抑制剂

说明书

本发明涉及PDE9抑制剂及其用于治疗良性前列腺增生和镰状细胞疾病的用途。

相关申请的引用

本申请要求以下DK临时专利申请的优先权：2015年7月7日提交的名称为“用于治疗外周疾病的具有咪唑并三嗪酮骨架和咪唑并吡嗪酮骨架的PDE9抑制剂”的DK临时专利申请号PA201500393、2015年7月10日提交的名称为“用于治疗外周疾病的具有咪唑并三嗪酮骨架和咪唑并吡嗪酮骨架的PDE9抑制剂”的DK临时专利申请号PA201500407和2016年4月7日提交的名称为“用于治疗外周疾病的具有咪唑并三嗪酮骨架和咪唑并吡嗪酮骨架的PDE9抑制剂”的DK临时专利申请号PA201600209，这些申请中的每一个申请的内容通过引用的方式以其整体并入本文中。

发明领域

本发明涉及3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮或7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮形式的环单磷酸鸟苷(cGMP)特异性9型磷酸二酯酶抑制剂(下文称为PDE9抑制剂)及其作为用于治疗外周疾病的药物的用途。而且，本发明涉及包含3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮和7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮的药物组合物。

发明背景

磷酸二酯酶(PDE)是降解环核苷酸并因此调节遍及整个身体的第二信使的细胞水平的酶家族。PDE代表有吸引力的药物靶标，这已分别被进入临床试验和市场的多个化合物所证明。PDE由21个基因编码，这些基因在功能上被分成11个家族，这些家族在动力学性质、底物选择性、表达、定位模式、激活、调节因子和抑制剂敏感性方面有所不同。PDE的功能是降解环单磷酸核苷、环单磷酸腺苷(cAMP)和/或环单磷酸鸟苷(cGMP)，它们是参与众多至关重要的过程(包括控制神经传递和平滑肌收缩和舒张)的重要细胞内调质。

PDE9是cGMP特异性(cAMP的Km是cGMP的1000多倍)，并且已被假设为调整cGMP水平的关键物质，因为在这一核苷酸的PDE之间其具有最低的Km。PDE9在整个脑部以低水平表达，具有调整基底cGMP的潜能。

在外周，PDE9的表达在前列腺、肠、肾和造血细胞中达到峰值，开放了各种外周适应症的治疗潜能。

良性前列腺增生(Benignprostate hyperplasia，BPH)是老年男性群体最常见的状况之一，并代表了主要的健康问题(Ueckert S等人,Expert Rev ClinPharmacol.2013May；6(3):323-32)。BPH导致在前列腺的尿道周区域形成大的结节，这可导致尿路梗阻。BPH主要是基质增殖过程的结果，并且前列腺增大的重要成因是由平滑肌增殖造成的。目前对BPH的药物治疗包括α1肾上腺素能阻滞剂、5-α-还原酶抑制剂，以及最近的PDE5抑制剂他达拉非(tadalafil)。已知PDE5抑制剂经由增加的cGMP水平来介导平滑肌松弛。cGMP特异性PDE9在前列腺中以高水平表达，并且PDE9抑制因此可以对BPH提供潜在的抗增殖益处。

PDE9广泛分布在人下尿路的尿路上皮中，并且PDE9抑制在下尿路功能障碍上皮(lower urinary tract dysfunctional epithelium，LUDE)疾病中可能是有益的(Nagasaki等人,BJU Int.2012Mar；109(6):934-40)。功能障碍的下尿路上皮能影响女性的膀胱、尿道、阴唇或阴道口以及男性的前列腺管和尿道(Parsons LC et al.,2002)。

已表明在鼠科动物的阴茎海绵体中存在PDE9的表达，并且已证明长期PDE9抑制导致放大的NO-cGMP介导的海绵体响应并因此开放了在勃起功能障碍中的潜在益处(DaSilva等人,Int J Impot Res.2013Mar-Apr；25(2):69-73)。目前经批准的用于勃起功能障碍的治疗是PDE5抑制剂类型，增加在供应阴茎的阴茎海绵体的血管内层的平滑肌细胞中的cGMP。