[发明专利]AML抗原及其用途

说明书

本发明涉及一种含AML细胞的抗原的新的化合物，及其用途。

技术领域

本发明涉及生物学、免疫学和医药的领域。

背景技术

急性髓性白血病(acute myeloid leukemia,AML)为高风险恶性肿瘤，其在低于60岁的患者中具有40％至50％的五年存活率。对于高于65岁的患者，结果甚至更糟，仅低于20％的患者获得持久的缓解。同种异体的干细胞移植频繁地应用于急性白血病的治疗。它起初是设计用于挽救患者免于其他致命性清髓性化疗，但随后发现由于同种异体反应性免疫应答相关并发症(移植物对抗宿主疾病；GvHD)而复杂化。移植物于回输前排除T细胞避免了GvHD，但观察到排除了T细胞的移植物的受体，与同卵双胞胎供体移植物的受体类似，经历了高得多的复发率，使得同种异体SCT的成功取决于抗白血病免疫应答(移植物抗白血病(GvL))的诱导越来越清楚。此已引导开发在不需清髓性调节(降低强度的干细胞移植(RIST))的情况下应用同种异体干细胞移植的策略，以降低细胞毒性，并且允许在包括年纪较大的患者及经重度预处理(heavily pretreated)的患者的更大患者群体中应用同种异体SCT。RIST中的准备方案的目的在于大量消灭受体的适应性免疫系统以防止移植物排斥，而不用完全移除受体的骨髓，从而降低早期SCT毒性。在移植后，供体干细胞逐渐取代受体的干细胞，且通常在SCT后的三个月内实现完全的供体嵌合现象(chimerism)。虽然同种异体SCT对相当数量的患者是有疗效的，且在SCT受体的支持性护理上已有长足的进步，但仍然有15～30％的患者死于移植相关的并发症，如GvHD及感染性并发症(起因于SCT后缓慢的免疫恢复或GvHD的免疫抑制疗法的并发症)。因此，虽然当强有力的移植物抗白血病(GvL)应答被诱发时SCT可能是有疗效的，但它的治疗成功受限于造成GvHD的抗宿主免疫应答，其导致高发病率及死亡率。考虑到同种异体干细胞移植后高发生率的造成15～30％患者死亡的GvHD，以及对于特定患者而言并非总是有合适的供体的事实，替代性的治疗方式将是有有利的。国际专利申请PCT/NL2014/050873提供了源自患者的AML特异性的人类抗体，其可结合完整的AML细胞。重要的是，所述抗体源自曾接受同种异体SCT且已完全缓解的人类AML患者，显示所述抗体对于AML是有效的。因此，在AML疗法中使用如PCT/NL2014/050873所公开的抗体是优选的。

代替利用抗体的被动免疫，免疫疗法亦为具吸引力的方式。利用免疫疗法，患有疾病的患者被供予疾病特异性抗原，该疾病特异性抗原在所述患者中诱发和/或提升对抗该疾病的免疫应答。预防性或半预防性的应用亦具有吸引力，在预防性或半预防性的应用中，一个体在疾病发作之前或(进一步)发展之前被供予疾病特异性抗原以诱发免疫应答。例如，利用AML特异性靶分子的免疫以诱发对抗AML的免疫应答，对接受了同种异体造血干细胞移植的患者将特别具有吸引力。利用此种靶分子来免疫亦具有吸引力的另一群体是罹患中高风险的骨髓增生异常综合征(MDS)的患者。这类患者具有中高风险发展为AML，因此预先诱发抗AML的免疫应答是有利的。MDS患者发展为AML的风险通常是根据国际预后评分系统(IPSS；例如，请参照Malcovati等人，2013)加以确立。中高风险的MDS患者的非限定例子为MDS-RAEB-1及MDS-RAEB-2患者。

因为缺少合适的AML特异性抗原，特异性针对AML的免疫疗法及疫苗目前尚无法取得。

AML特异性抗原亦特别适合用于测定患者的样本是否包含能特异性地结合AML细胞的抗体和/或免疫细胞。这类信息，例如，对于AML的诊断或监控AML疗法是有价值的。

发明内容

本案的目的是提供包括AML细胞的抗原的新颖的肽及化合物。优选地，所提供的肽及化合物能够检测和/或诱发免疫应答，优选特异性免疫应答，针对骨髓增生疾病，更优选针对AML。