[发明专利]用于合成雷帕霉素衍生物的方法有效
| 申请号： | 201680036479.1 | 申请日： | 2016-06-22 |
| 公开（公告）号： | CN107735398B | 公开（公告）日： | 2020-07-31 |
| 发明（设计）人： | O·扎布德金;C·席卡内德;I·马特维延科;V·瑟皮琴科 | 申请（专利权）人： | 赛比亚斯药业股份公司 |
| 主分类号： | C07D498/18 | 分类号： | C07D498/18 |
| 代理公司： | 北京戈程知识产权代理有限公司 11314 | 代理人： | 程伟;李媛 |
| 地址： | 瑞士，*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 用于 合成 霉素 衍生物 方法 | ||
1.一种制备式(I)的雷帕霉素衍生物的方法，其包括：
(a)将环氧乙烷与式3的三取代甲硅烷基三氟甲磺酸酯反应来制备式4的2-(三取代甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯，
其中，R1、R2和R3独立地选自C1-C12烷基和C1-C12芳基；
(b)在摩尔过量的有机碱的存在下，将在步骤(a)中得到的式4的2-(三取代甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯与雷帕霉素反应，得到式5的受保护的雷帕霉素衍生物；和
(c)将式5的受保护的雷帕霉素衍生物脱保护，得到式(I)的雷帕霉素衍生物，
其中，不经进一步纯化而使用在步骤(a)中得到的式4的2-(三取代甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，R1、R2和R3独立地选自C1-C6烷基和C6-C12芳基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，R1、R2和R3各自为异丙基；或者，R1和R2各自为甲基且R3为叔丁基；或者，R1和R2各自为苯基且R3为叔丁基；或者，R1和R2各自为甲基且R3为叔己基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，在有机溶剂中，于15℃-45℃的反应温度，进行步骤(a)。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述有机溶剂为甲苯。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，环氧乙烷的用量为式3的三取代甲硅烷基三氟甲磺酸酯的量的1.1-1.2摩尔当量。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，在有机溶剂中，于40℃-55℃的反应温度，进行步骤(b)。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述有机溶剂为85-95％(v/v)甲苯和5-15％(v/v)二甲氧基乙烷的混合物。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，式4的2-(三取代甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯的用量为雷帕霉素的量的4-12摩尔当量。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(b)中的有机碱为N,N-二异丙基乙胺。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，不经进一步纯化而使用在步骤(b)中得到的式5的受保护的雷帕霉素衍生物。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，将式5的受保护的雷帕霉素衍生物与选自盐酸、乙酸、四-正丁基氟化铵和吡啶氢氟酸盐的试剂反应来完成脱保护。
13.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括纯化在步骤(c)中得到的式(I)的雷帕霉素衍生物。
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