[发明专利]用于治疗2型糖尿病的肠内递送的苦味寡肽

说明书

本文描述了用于治疗糖尿病和/或肥胖症的方法和组合物。被配制用于肠内递送的苦味寡肽分子调节涉及面向胃肠道腔的受体的信号，所述信号传导涉及参与胃排空和食欲的抑制的激素，如胰高血糖素样肽‑1(GLP‑1)和肽酪氨酸‑酪氨酸(PYY)。作为在有限副作用情况下治疗糖尿病的新型方式，所描述的发明使用身体自身的内分泌系统来治疗糖尿病，这是相对于现有疗法的优点，即其可仅仅提供疾病管理而无需治愈或需要更激进的方法如手术介入。

发明领域

本发明涉及用于治疗糖尿病的组合物和方法。

背景技术

本文中的所有公布都以引用的方式并入，该引用的程度就如同已明确且个别地指示将各个别公布或专利申请以引用的方式并入一般。以下描述包括可用于理解本发明的信息。并不承认本文提供的任何信息都是现有技术，或与目前要求保护的本发明有关，或并不承认明确地或隐含地引用的任何公布是现有技术。

在胃肠道上皮的表面上，其被赋予检测膳食成分以及肠道微生物代谢物的分子感测机构。已经鉴定了许多类型的肠内分泌细胞，并且它们主要通过其内分泌递质的具体内容物分类。一些关键实例包括含有缩胆囊素(CCK)的肠内分泌I细胞；和含有胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肽酪氨酸-酪氨酸(PYY)的L细胞。这些药剂释放到血液中是由细胞内腔表面上的感受器与肠内容物中的营养或环境因素的相互作用产生的。各自均对胃肠道反应(包括局部和全身代谢)具有具体和必要功能。

GLP-1源自胰高血糖素原基因的转录产物。GLP-1的生物活性形式是：GLP-1-(7-37)和GLP-1-(7-36)NH₂。一旦进入循环，由于酶二肽基肽酶-4(DPP4)的快速降解，GLP-1的半衰期小于2分钟。它是有效的抗高血糖激素，从而诱导胰岛素分泌的葡萄糖依赖性刺激，同时抑制胰高血糖素分泌。这种葡萄糖依赖性作用是特别有吸引力的，因为当血浆葡萄糖浓度处于正常空腹范围时，GLP-1不再刺激胰岛素来引起低血糖。GLP-1使用涉及GLUT2和葡萄糖激酶的表达增加的机制恢复胰腺β-细胞的葡萄糖敏感性。GLP-1还抑制胰腺β细胞凋亡，刺激胰岛素分泌型β细胞的增殖和分化，并且抑制胃分泌和运动。这延缓胃排空，其促进饱腹感和体重减轻。事实上，已经开发了GLP-1类似物以及内源性GLP-1降解的抑制剂，其证明了用于治疗与肥胖相关的类型的II型糖尿病的功效。所述类似物不仅被证明显著改善胰岛素分泌和葡萄糖控制，而且已经发现它们减少胃排空并增加饱腹感，从而产生体重减轻益处。L-细胞还释放两种循环形式的PYY：PYY1-36和PYY3-36。后一种形式被认为是禁食和进食状态中的主要形式，并且是通过肽酶DPP4从PYY1-36裂解N-末端Tyr-Pro残基产生的。PYY经由在下丘脑的弓形核的神经元中表达的PYY-2受体抑制食物摄取。PYY的其它作用包括减缓胃排空和减缓小肠蠕动。

存在使用动物和人模型进行的旨在探测肠道中的营养感测受体的基本机制作用的大量研究。这些研究已经鉴定了各种肠内分泌细胞中的味觉受体(甜味、鲜味和苦味)以及脂肪酸受体(由脂肪酸中的广泛范围的链长度活化)。甜味和鲜味受体最可能感测或品尝食物中的能量营养物质和氨基酸，而苦味受体潜在地感测或品尝食物中的任何有害和有毒成分。一旦感测到这些食物组分，就活化几种代谢途径。在苦味感测组分的情况下，减缓胃排空和食物吸收的途径可能被活化。这些关联中的许多并未很好地表征，特别是在人体生理学的背景下，并且一直发现缓慢。若干研究已经表明，GLP-1或其它激素如PYY、CCK和饥饿素的释放可通过活化这些感受器之一来实现。这些关联对了解这些味觉肠道感受器在食物消化中的详细作用至关重要。

从内衬胃肠道内腔的内分泌细胞释放的肽激素的生理学作用已经已知一段时间，但是通过肠内容物“感测”和分泌激素的机制还未知。现在发现，先前认为限于舌上皮的味觉受体也存在于胃、小肠和结肠中。若干肠内分泌细胞类型表达TAS2R家族苦味受体和T1R2/3甜味受体。事实上，肠内分泌细胞响应于苦味配体如苯基硫脲(PTC)分泌GLP-1、肽YY(PYY)或CCK，所述配体是苦味受体TAS2R38和地那铵(denatonium)的特异性活化剂，其活化苦味受体TAS2R47。