[发明专利]水溶性L‑DOPA酯

说明书

本文描述的发明要求早期的欧洲专利申请EP15000922.3(申请日2015年3月30日)和EP15001276.3(申请日2015年4月18日)的益处。

发明领域

本发明描述通过将增溶基团如多羟基以及成盐基团或其衍生物与L-DOPA羧基偶联来合成左旋多巴(L-DOPA; L-3,4-二羟基苯丙氨酸)酯。该合成允许产生高度溶于水以及水性和生物相容性液体的L-DOPA物质。本发明有助于生产应用于医药、生物和医学工程领域以及制药工业的L-DOPA物质。

现有技术

帕金森病(PD)属于慢性进展性神经变性疾病的神经疾病之一，且属于中枢神经系统(CNS)最常见的疾病[J. Jankovic，S.Fahn，Ann Intern Med.，93(1980)460-465]。该疾病由黑质(中脑结构)中的多巴胺能神经元变性引起，通过从L-DOPA去除羧基从L-DOPA产生神经递质多巴胺。缺乏多巴胺最终会导致运动技能的相当大的限制，以及心理、感官和营养(vegetative)区域的症状。

左旋多巴(L-DOPA)的口服施加已证实是最有效的疗法[O. Kofman，Can Med Assoc J. 104 (1971) 483-487]，其中L-DOPA以片剂形式施加。L-DOPA是神经递质多巴胺的前药，可以通过活性氨基酸转运蛋白穿越血脑屏障。酶DOPA脱羧酶将脑中的L-DOPA转化为多巴胺的活性形式。口服L-Dopa疗法能够显著延长帕金森病患者的预期寿命，避免由于疾病引起的并发症，或可改善患者的生活质量。然而，治疗效果在最多5年后丧失，而更长持续时间口服L-DOPA疗法会导致无意的过度运动(必须归因于L-DOPA的短作用时间，仅持续数小时)与非生理性脉动受体刺激的组合[A. Barbeau，Can Med Assoc J.，101(1969)59-68; G.B. Stefa- no，K. J. Mantione，M. Kralickova，R. Ptacek，H. Kuzelova，T. Esch，R. M. Kream，Med Sci Monit.，18 (2012) 133-137]。

另一方面，多巴胺激动剂作为用于治疗帕金森病的另外的治疗剂用于刺激多巴胺受体(例如溴隐亭，罗匹尼罗，普拉克索)，还使用通过抑制这些酶防止L-DOPA的甲基化或氧化而成为无效代谢物的儿茶酚-O-甲基-转移酶和单氨基氧化酶的抑制剂。多巴胺激动剂以及酶抑制剂通常与L-DOPA组合使用。

尽管用L-DOPA和由其衍生的生物胺多巴胺的疗法是最好的治疗，但在疾病晚期出现的有效性波动可能会影响相关患者并导致良好活动性和严重不动性之间的突然变化(“开关现象”)。该医疗风险不容低估。在目前的理解中，这种严重并发症的原因必须归因于口服脉动L-DOPA施用。

因此，寻找应用L-DOPA疗法的新方法。例如，已引入药物产品Sinemet^®，其是左旋多巴和卡比多巴(卡比多巴用作DOPA脱羧酶抑制剂)的组合[B. Boshes，Ann Intern Med.，94(1981)364-370]。另一个实例是目前市场上已可买到的产品DuoDopa^®，这使得有史以来首次可以持续使用L-DOPA。DuoDopa^®是左旋多巴的凝胶制剂(100ml)，其将通过经皮肠胃造口术(PEG)连续施用到十二指肠中[H. H. Fernandez，P. Odin，Curr Med Res Opin.，27(2011)，907-919; L. Jain，R. Benko，S. Safranek，J Fam Pract.，61 (2012) 106-108; J. Stawek，A. Bogucki，Neurol Neurochir Pol.，44 (2010) 396-403]。治疗导致患者在运动并发症方面的显著改善。然而，必须施用相对大量的液体，因为左旋多巴仅具有20mg/ml的低水溶解度(H. H. Fernandez，P. Odin，Curr Med Res Opin.，27(2011))。治疗还需要手术，即通过经皮腹部端口形成人造肠道，由于机械阻塞，可能需要不时更换该端口。由于这非常麻烦，所以DuoDopa^®仅在有限数量的患者中使用。