[发明专利]颗粒的连续制备

说明书

本发明公开了连续制备单组分颗粒或多组分颗粒(诸如颗粒状无定形固体分散物或颗粒状共晶)的微米和/或纳米颗粒的方法。所述连续方法包括以下步骤：1.制备包含至少一种组分和至少一种溶剂的第一溶液以及包含所述第一溶液中所含有的所述至少一种组分的至少一种反溶剂的第二溶液；2.通过微流化的方式混合所述第一溶液和所述第二溶液，以通过沉淀或共沉淀制备悬浮液；3.将所述悬浮液进料至过滤系统以获得浓缩物流；4.将所述浓缩物流进料至喷雾干燥器；5.使用至少一个雾化喷嘴将所述浓缩物流雾化；6.干燥所述雾化的浓缩物流以获得颗粒；以及7.收集所述颗粒。本发明还公开了单组分颗粒或多组分颗粒、颗粒状无定形固体分散物、颗粒状共晶以及药物组合物。

1.发明背景

1.1发明领域

本发明公开用于设计活性药物成分(API)、赋形剂或API与赋形剂的组合(例如，共晶和无定形固体分散物)的颗粒的连续方法。本发明使用受控的沉淀，以促进溶剂与反溶剂流之间的分子接触和/或相互作用。此外，本发明公开通过过滤单元和喷雾干燥器的组合的连续分离方法。过滤系统设计为增加固体浓度并因此提高方法的生产率，使得本发明适用于大规模制备。本发明属于制备无定形或晶体形式的单组分或多组分颗粒(例如，共晶和无定形固体分散物)的方法的技术领域，其中粒度在微米和/或纳米范围内。

1.2现有技术描述

当前药物管线被呈现较差物理化学特性的新分子高度占据，这通常表现为溶解度问题。差溶解度为口服药物递送领域的主要关注点之一，这主要是因为其限制了生物利用度。本领域技术人员已知可通过降低颗粒大小来增加其表面积，从而提高溶出速率。

大多数粒度降低方法依赖于由高至低(top-down)粒被机械处理。在这些方法中，通过撞击来降低粒度，这可引入杂质并限制控制颗粒形态的灵活性。现有技术包括降低粒度的数种技术，诸如气流粉碎、微流化、高剪切混合和球磨研磨法。在湿法的情况中，则可使用已知方法干燥悬浮的和被处理过的颗粒，从而获得粉末。

WO 2011/131947公开了“由高至低”的方法，其中在多步方法后获得目标粒度。首先，将API悬浮在其不可溶的溶剂中，然后通过汽蚀降低API颗粒的大小，之后优选地，通过喷雾干燥将颗粒进行干燥，以获得干燥粉末形式的产物(该方法被其发明人称为“湿法打光”)。

在由高至低技术的领域中，现有技术包括使用膜随后进行喷雾干燥的一些实例。WO 2013/144554公开用于制备具有降低粒度分布的颗粒的方法。所公开的方法包括将API、药物产品中间体、赋形剂或药物产品的颗粒的悬浮液进行尺寸降低步骤或尺寸增长步骤，并将所述颗粒进料至膜分离系统，以将所述颗粒根据尺寸分离。任何不符合尺寸标准(透过流)的颗粒都被循环至尺寸降低步骤或尺寸增长步骤。可通过喷雾干燥分离符合尺寸标准的颗粒(滤液流)。

然而，用由高至低的方法将API颗粒研磨至亚微米大小是极具挑战性的。这些方法是耗时且耗能的，并且因而倾向于产生无定形API域，使得难以控制晶体形式和API稳定性。

其它供选择的粒度降低方法包括由低至高的方法，其中通过在溶液中组分的分子水平开始来实现对颗粒性质(粒度、密度、形态、多晶型、结晶度等)的控制。一个实例是液体反溶剂沉淀，其使用适当的溶剂/反溶剂系统从而可以通过结晶和/或沉淀形成颗粒。液体反溶剂沉淀已用于仅含API的颗粒、共晶或无定形固体分散物的制备。