[发明专利]CD30×CD16抗体与PD-1拮抗剂的联合药物

说明书

本发明描述了(i)对CD30和CD16A有特异性的多功能抗体和(ii)抗PD‑1抗体用于治疗肿瘤(特别是霍奇金淋巴瘤)的联合疗法。

技术领域

本发明涉及(i)对肿瘤细胞上的CD30具有特异性且对自然杀伤(NK) 细胞上的CD16(特别是CD16A)具有特异性的多功能抗体和(ii)PD-1拮抗剂(例如抗PD-1抗体)的联合药物(combination)，该联合药物用于治疗肿瘤，特别是霍奇金淋巴瘤(HL)。

背景技术

因为NK细胞介导固有免疫并被组成型激活，因此它们是癌症免疫疗法的候选药物。双特异性CD30/CD16A串联双抗体(tandem diabody)通过CD16A结合NK细胞，并具有针对CD30的第二结合结构域，CD30为癌症特异性靶标，例如CD30⁺霍奇金里德-斯泰伯格(HRS) 淋巴瘤细胞。这种串联双抗体募集NK细胞并将其重定向到CD30+肿瘤细胞，并以高亲和力结合两个靶标，建立借以激活NK细胞并将NK细胞重定向以杀死肿瘤细胞的桥梁。已经报道了该双特异性CD30/CD16A串联双抗体相对于天然抗体和Fc增强的抗体具有更高的细胞毒性效力(参见 Reusch U.et al.，MABS.2014；6(3)：727-738)。CD30/CD16A串联双抗体在霍奇金淋巴瘤患者中具有良好的耐受性并且具有活性(参见Rothe A.et al.，Blood.2015；125(26)：4024-4031)。尽管获得了这些满意的结果，但仍期望进一步改善这种肿瘤靶向的NK细胞参与的免疫疗法。

免疫检查点分子是细胞表面蛋白，例如调节免疫反应的共刺激或共抑制途径的受体。免疫检查点分子的实例为细胞毒性T淋巴细胞抗原 -4(CTLA-4)、程序性死亡受体-1(PD-1)、程序性死亡配体-1(PD-L1)或程序性死亡配体-2(PD-L2)、NK细胞上的免疫共刺激分子和TNF受体家族的共刺激受体，例如CD137。

PD-1(PDCD1或CD279)受体介导共抑制途径。此外，PD-1结合PD-L1， PD-L1在受体-配体连接后诱导共抑制信号转导。PD-1途径是限制T细胞介导的免疫应答的检查点(KeirME et al.，Annu.Rev.Immunol. 2008；26：677-704)。通过在细胞表面表达PD-1并与PD-1⁺免疫效应细胞结合，肿瘤可以挑选PD-1途径以逃避免疫反应(Weber J，Semin Oncol.2010；37：430-9；Ansell S et al.，N.Engl J.Med.2015；372：311-319)。已经研究了在多种癌症中阻止PD-1和PD-L1之间相互作用的PD-1拮抗剂，该相互作用与T细胞应答的下调有关，已经提出了PD-1阻断与CTLA-4阻断组合用于调节适应性免疫力(Dolan D and GuptaS，Cancer Control. 2014；21：231-237)。在霍奇金淋巴瘤患者的单臂单药治疗试验中抗PD-1抗体潘博丽珠单抗(pembrolizumab)已显示出根据缓解率(response rate)确定的初步临床疗效。进行中的临床试验正在这些肿瘤类型以及许多其他晚期实体肿瘤适应症和血液恶性肿瘤上进行。

此外，已将结合NK细胞上的共刺激分子CD137的抗CD137抗体与其他单克隆抗体(如利妥昔单抗或来那度胺)组合用于增强NK细胞功能(Miller J.，Hematology 2013：247-253)。

发明内容