[发明专利]SOBEIROME衍生物在审
| 申请号： | 201680021892.0 | 申请日： | 2016-02-19 |
| 公开（公告）号： | CN107848940A | 公开（公告）日： | 2018-03-27 |
| 发明（设计）人： | T·斯坎兰;A·普拉泽克;T·班纳基;S·费拉拉;J·M·迈尼希 | 申请（专利权）人： | 俄勒冈健康科学大学 |
| 主分类号： | C07C59/48 | 分类号： | C07C59/48;C07D205/04;A61K31/216;A61K31/221;A61K31/397;A61P25/00 |
| 代理公司： | 北京市金杜律师事务所11256 | 代理人： | 陈文平,侯宝光 |
| 地址： | 美国俄*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | sobeirome 衍生物 | ||
技术领域
通常，该领域是医药化合物和药物组合物。更具体而言，该领域涉及具有改善的转运至中枢神经系统的sobetirome衍生物。
对政府支持的确认
本发明是根据美国国家卫生部颁发的拨款号RC4 DK090849和R01 DK091539的条款下，得到美国政府的支持。美国政府对本发明有一定的权利。
背景技术
对在脑中激活特定甲状腺激素信号通路用于治疗某些CNS疾病，特别是涉及髓鞘再生缺陷的那些的兴趣日益增加(Fourcade S et al,Mol Pharmacol 63,1296-1303(2003)and Baxi EG et al,Glia 62,1513-1529(2014)；两者均通过引用并入本文)。甲状腺激素T4和T3不适合作为这些适应症的治疗剂，因为对于T4和T3将期望的治疗效果与甲状腺机能亢进相关的不良反应(如心动过速、肌肉消瘦和骨质疏松症)分离没有治疗指标(Yen PM et al,Physiol Rev 81,1097-1142(2001)；Yen PM et al,Mol Cell Endocrinol 246,121-127(2006)；Biondi B and Klein I,Endocrine 24,1-13(2004)；和Klein I and Ojamaa K,Endocrinol Metab Clin North Am 27,51-62(1998)；所有这些都通过引用并入本文)。这个问题可能通过选择性拟甲状腺激素药物来解决，其是合成的T3激动剂，显示组织选择性甲状腺激素作用(Joharapurkar AA et al,J Med Chem 55,5649-5675(2012)；通过引用并入本文)。
sobetirome(也称为GC-1)是在过去15年中广泛研究的一个例子(Scanlan TS,Heart Fail Rev 15,177-182(2010)；通过引用并入本文)。像T3一样，sobetirome通过刺激肝脏胆固醇清除机制影响LDL胆固醇降低；但不同于T3，在对心脏、肌肉或骨骼没有有害影响的剂量下这样做(Grover GJ et al,Endocrinology 145,1656-1661(2004)；通过引用并入本文)。该治疗指标支持测试sobetirome在神经疾病模型中的疗效的想法。然而，CNS的分布是这种拟甲状腺激素药物用作治疗剂的必要特性。因此需要具有改善的CNS分布的sobetirome衍生物。
发明内容
sobetirome的酯类衍生物具有以下结构：
或其任何药学上可接受的盐，其中R1是烷基或芳基。在其它实例中，R1是未取代的烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基。在另外的实例中，R1可以是乙基、乙基三甲基氨基、乙基吗啉基、赖氨酸基、缬氨酸基、苯丙氨酸基或葡糖基。在另外的实例中，R1可以是烷基氨基，例如取代的烷基氨基、环烷基氨基或取代的环烷基氨基。在另外的实例中，R1可以是乙氨基、乙基(N,N,N)-三甲基氨基、乙基吗啉基、乙基(N,N)-二甲基氨基、3-(N-甲基)氮杂环丁烷基、4-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2,2-二甲基乙基氨基、3-(3-三氟甲基)氮杂环丁烷基、2-吡咯烷基、2-甲基乙基氨基、2-三氟甲基氨基和N-甲基乙基氨基。
在具体实例中，化合物具有以下结构：
或其任何药学上可接受的盐，其中R2是氨基或烷基氨基。该结构的化合物的实例包括：
包括其任何药学上可接受的盐，包括卤化物盐。
另一个具体实例是具有以下结构的化合物：
还公开了包含有效量的该化合物作为成分以及药学上可接受的载体的药物组合物。
还公开了该化合物在治疗神经退行性疾病如X连锁ALD和多发性硬化症中的用途以及治疗神经退行性疾病的方法。
附图说明
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