[发明专利]治疗肌萎缩侧索硬化和神经病的方法

说明书

本发明涉及肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)的治疗，还涉及脱髓鞘性神经病(demyelinating neuropathies)和视神经脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)。

运动神经元疾病(MND)是由运动神经元的选择性变性引起的一组不能治愈的神经病症。肌萎缩侧索硬化(ALS)或Lou Gehrigs病是成年人中最具代表性的MND，发病率为每100,000/年的2-3个(Schmitt等，2014)。它以进行性肌无力和萎缩、上下运动神经元损失和诊断后3-5年接踵而至的死亡为特征。

大多数ALS患者是散发起因的，具有不清楚的疾病发生学(ethiopathology)。几种突变与ALS相关，特别是在编码超氧化物歧化酶1(SOD-1)、43-kDa的TAR DNA结合蛋白(TDP-43)的基因中，该基因在肉瘤(FUS)和9号染色体可读框72(C9ORF72)中融合。因此，已经开发了过表达各种突变体基因的几种转基因小鼠模型，并且过表达SOD1基因突变形式的SOD1模型是ALS中最为研究的。

目前没有真正令人满意的ALS治疗。罹患ALS的患者的目前的临床实践包括前摄(proactive)、辅助和症状疗法的组合。到目前为止，尚未发现有效的治疗剂在根本上改变ALS的疾病进程上超过利鲁唑(一种推定的谷氨酸释放阻断剂，与具有2-3个月平均值的适度延长的存活有关)(Mitsumoto et al.,2014,Lancet Neurol.Nov；13(11):1127-38)。

如从维基百科(Wikipedia)指出，利鲁唑可以对具有延髓发作的患者具有更大的存活益处。这也延长个体需要通气支持前的时间。必须对服用它的人监测肝损伤(在服用该药物的约10％的人中发生)。它是由食品药品管理局(Food and Drug Administration)批准并且由国立临床卓越研究所(National Institute for Clinical Excellence)推荐的。利鲁唑未逆转已经对运动神经元完成的损伤。

见(http://en.wikipedia.org/wiki/Amyotrophic_lateral_sclerosis#Managemen t)

其它药物可用于帮助减少疲劳、缓解肌肉痉挛、控制痉挛状态、和减少唾液和痰液过多。药物也可用于帮助患有疼痛、抑郁症、睡眠障碍(sleep disturbance)、吞咽困难和便秘的患者。经常开处方巴氯芬(Baclofen)和安定(diazepam)控制由ALS造成的痉挛状态，并且当具有ALS的人开始具有吞咽唾液的困难时，可以开处方苯海索(trihexyphenidyl)或阿米替林(amitriptyline)。

然而，如上文指示，即使这些药物可用于治疗一些ALS症状，它们不会有助于停止或恢复疾病的过程。

生物素(或维生素H)是一种普遍存在的水溶性维生素，其天然存在于许多食物，如内脏、蛋和某些蔬菜中。在哺乳动物中，生物素作用为参与能量代谢的几个关键步骤的四种代谢羧化酶的辅因子，包括丙酮酸羧化酶(新糖生成(neoglucogenesis))、3-甲基巴豆酰CoA和丙酰CoA羧化酶(某些氨基酸的分解代谢，所述氨基酸给Krebs循环供应中间代谢物)和乙酰CoA羧化酶(脂肪酸合成)。

因此，生物素的作用机制可以视为脑能量(ATP)生产的增强剂。

WO 2011/124571描述了高剂量(100至600mg/天级别)的生物素用于治疗视力损伤(visual impairment)(特别是与视神经萎缩相关)的应用。应当注意，本申请中实际描述的视力损伤是与特定的脑白质病(leukoencephalopathy)相关的症状，即脑白质的累及。此文件既不描述也不提示生物素可用于治疗ALS。

WO 2014/016003描述了高剂量(100至600mg/天级别)的生物素用于治疗多发性硬化(MS)、中风和X连锁肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)，特别是肾上腺脊髓神经病(AMN)的用途。

WO 2014/177286提供了生物素可用于治疗AMN的证据。

在本发明的上下文中，提出使用生物素，特别地以高剂量使用，以改善患有ALS的患者的状况。