[发明专利]用于增强粘膜表面处活性剂的输送的低渗水凝胶制剂

说明书

相关申请的交叉参考

本申请根据35U.S.C.119要求由Katharina Maisel、Laura Ensign、Justin Hanes和Richard Cone于2015年1月27日提交的U.S.S.N 62/108,354“用于增强粘膜表面处活性剂的输送的低渗水凝胶制剂”的优先权。

关于联邦资助的研究或开发的声明

本发明是在国家卫生研究院授予的资助号5R21AI079740和资助号5R21AI094519的政府支持下进行的。政府对发明有一定的权利。

技术领域

本发明总体涉及用于增强药物递送，特别是粘膜表面处的药物递送的制剂领域。

背景技术

粘膜是任何上皮衬里的中空器官(例如口、肠、子宫、阴道、结肠、肛管、气管、肺、膀胱等)的内层。粘膜由上皮本身以及支撑的松散结缔组织(称为固有层，紧邻上皮下方)组成。支撑粘膜的深层结缔组织称为粘膜下层。在胃肠道(但不是其它管状器官)中，粘膜和粘膜下层之间的边界处有薄层的平滑肌，即肌层粘膜。

身体的粘膜表面特别易受感染。由于它们在气体交换(肺)、食物吸收(肠)、感觉活动(眼睛、鼻子、嘴和喉)和生殖(子宫和阴道)中的生理活动，它们是薄的和可渗透至身体内部的阻挡层。这些部位的表面衬里所必要的渗透性对感染造成明显的漏洞，并且绝大多数感染因子通过这些途径侵入人体并不奇怪。

粘膜阻挡层损伤，如口腔和胃肠粘膜炎，是细胞减灭癌治疗和放射治疗后的常见并发症(Sonis等人，癌症增刊，100(9)：1995-2023，2004)。

衣壳病毒可以像通过水一样快速地通过粘液扩散，并且从而渗透到上皮，即使它们必须通过不断分泌的粘液向“上游”扩散。这些病毒小于粘液网间隔，并且具有不粘住粘液的表面(Cone R.A.，先进药物输送评论，61(2)：75-85，2009)。例如，妇女不成比例地感染艾滋病毒，部分原因是缺乏女性控制的预防方法(Ndesendo等人，AAPS药学科技，9：505-520，2008)。一种容易施用、谨慎和有效的保护妇女免遭艾滋病毒传播的方法可以防止全世界数百万人感染。然而，在性交和儿童出生期间适应扩张的阴道褶皱或“皱纹”通常被腹内压力塌陷，使得药物和药物载体较不容易接近这些褶皱的表面(Alexander等人，性传播疾病，29：655-664，2004)。即使在模拟性交后，达至阴道褶皱的药物分布不足也被认为是不能保护易感阴道表面免受感染的关键因素。已被证明在整个易感目标表面上的分布对于预防和治疗感染是重要的。另外，为了增加用户的可接受性，递送到阴道的药物应长时间持续在阴道内保留有效浓度。

实现持续的局部药物浓度是具有挑战性的，因为阴道上皮对小分子是高度可渗透的，并且还因为可溶性药物剂型(凝胶、霜剂)可以通过腹内压力和行走排出。最后，药物递送方法必须对阴道上皮是安全无毒的。阴道剂型的分布、保留和安全性的改善可能导致功效的显著增加和减少主要因对宫颈阴道感染和疾病的无效系统治疗引起的副作用(Thigpen T.癌症J.9：245-432,2003；Robinson等人，Obstet Gynecol，99:777-784,2002)。

持续的药物递送到身体的粘膜表面有可能改善许多疾病的治疗和预防，包括性传播感染、炎症性肠病、肺部炎症和退行性眼病，仅举几例。

由于降解、快速脱落和药物的快速全身吸收，使用传统可溶性剂型实现持续的预防或治疗药物浓度仍然具有挑战性。迫切需要用于递送药物到粘膜表面的组合物，其提供对病原体进入的物理阻挡层。而且，对于在粘膜表面处提供保留和持续释放预防剂、治疗剂或诊断剂的粘膜递送的组合物的需要尚未满足。

因此，本发明的目的是提供具有更高功效和安全性的用于递送活性剂到粘膜表面的改进的组合物，以作为病原体输送到粘膜中的阻挡层。

本发明的另一个目的是提供用于递送到粘膜表面的改进的组合物，其允许在粘膜表面处保留和持续释放预防剂、治疗剂或诊断剂。

本发明的另一个目的是提供制备用于递送到粘膜表面的改进组合物的方法。

发明内容