[发明专利]用于治疗干眼病及其他眼科疾病的方法和组合物

说明书

本申请要求于2015年2月24日提交的美国临时申请No.62/119,857权益，该美国临时申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及一种用于治疗眼科疾病的药物制剂，所述药物制剂含有α2-肾上腺素能激动剂，制备该药物制剂的方法和治疗多种眼科疾病(包括干眼综合征和睑板腺功能障碍)的方法。本发明还涉及一种用于向受试者局部施用α2-肾上腺素能激动剂的涂药器、涂药器包装组件以及利用该涂药器治疗眼科疾病(包括睑板腺功能障碍)的方法。

背景技术

干眼(或干眼综合征)主要分为水液缺乏型(ADDE)干眼和蒸发过强型(EDE)干眼两大类。此外，还有混合型干眼(即，同时患有ADDE和EDE两种疾病)。ADDE是由泪液分泌不足引起，并且可进一步分为斯耶格伦综合征干眼(Sjogren syndrome dry eye)(由自身免疫过程(如，类风湿性关节炎)靶向泪腺和唾液腺引起)和非斯耶格伦综合征干眼(由泪腺障碍所致，但斯耶格伦综合征干眼的系统性自身免疫性特征除外，如，年龄相关性干眼)。EDE是在泪液分泌功能正常的情况下，由暴露的眼球表面泪液过量损失引起，其病因可为外因性病因(如，因外露、佩戴角膜接触镜或维生素A缺乏引起的眼表疾病)或内因性病因(如，睑板腺功能障碍和眼睑闭合障碍(disorders of eyelid aperture))。

睑板内的睑板腺、皮脂腺，由多个向中央导管排泄的腺泡组成，开口正好位于皮肤粘膜交界处前的睑缘表面。睑缘的大部分均被皮肤所覆盖。睑缘的角质化皮肤型上皮在睑板腺导管开口之后突变为非角化上皮(PMID：21413985)。血管和神经分布于皮肤较深层和固有层内。

睑板腺分泌形成泪膜外层的脂质及其他组分的混合物。该脂质层用于减少泪膜蒸发。睑板腺功能障碍(MGD)可导致蒸发性干眼病。在裂隙灯显微镜下，观察获得的典型MGD结果包括：睑缘毛细血管扩张、粘膜皮肤交界处血管吻合、睑板腺分泌物的数字压力表达不良、睑板腺脂质粘稠度增加(呈膏状糊剂)、睑板腺腺体缺失和睑板腺导管开口阻塞。MGD中获广泛认可的一项临床发现为睑缘处存在许多扩张的毛细血管。MGD还伴有泪液缺乏型干眼病，如，眼部移植物抗宿主病(oGVHD)和斯耶格伦干眼综合征。因此，通过局部施用治疗剂治疗睑板腺功能障碍可以为蒸发过强型干眼病和混合型干眼病提供极具吸引力的治疗。

传统地，干眼综合征一直通过保持眼睑卫生、局部施用抗生素(红霉素或杆菌肽软膏)，以及口服四环素类(四环素、多四环素或米诺环素)、抗炎化合物(环孢菌素)和皮质类固醇进行治疗，这通常耗时、令患者沮丧，并且常常没有疗效或疗效不稳定。此外，软膏剂和乳膏剂等可能不会破坏包括粘膜层、粘膜皮肤层和角膜层(皮肤表面角质层)在内的皮肤屏障，也无法到达眼睑组织较深处的血管和神经。因此，现在亟需可提高靶组织(血管和神经)附近药物生物利用率的方法和组合物。此外，在美国，环孢素-A是唯一批准用于治疗干眼综合征的药物，但是该药仅适用于部分因患有与干燥性角膜结膜炎相关联的眼部炎症而抑制泪液生成的干眼症患者。尽管干眼病及其他眼病的发病率高，但是，目前对于这些疾病仍无持续有效的治疗方法，其治疗仍属一项难题。因此，需要新的方法来治疗包括MGD和干眼综合征在内的眼科疾病。

发明内容

现已发现，含有α2-肾上腺素能激动剂的药物制剂在治疗眼病(尤其是干眼病)方面具有非常好的效果，并且还具有其他有益特性。本发明是基于以下发现：MGD的病理生理学具有神经血管基础，并且采用神经肽抑制剂进行治疗可提供有益的治疗效果；以及在治疗MGD时，向患有严重混合型眼病(泪液严重缺乏型MGD)患者的眼睛或睑缘局部施用含有α2-肾上腺素能激动剂(如，溴莫尼定)的药物制剂，可降低神经肽(如，CGRP)的释放与合成，减少血管收缩引发的水肿和睑板腺中的皮脂蠕形螨。

因此，一方面，本发明提供了含有α2-肾上腺素能激动剂的眼科药物制剂。例如，这些制剂是眼用水包油型乳剂、滴眼液和眼用凝胶剂。