[发明专利]作为FXR/TGR5激动剂的胆汁酸类似物及其使用方法

说明书

相关申请

本申请要求2015年2月11日提交的美国临时申请号62/114,773的权益。上述申请的全部教义以引用的方式并入本文。

技术领域

本发明总体上涉及可用作FXR/TGR5调节剂的化合物和药物组合物。具体地说，本发明涉及胆汁酸衍生物及其制备和使用方法。

发明背景

类法呢醇X受体(FXR)是最初从大鼠肝cDNA文库(BM.Forman,等人,Cell,1995,81(5),687-693)鉴别的与昆虫蜕皮激素受体最密切相关的孤儿核受体。FXR是配体活化的转录因子的核受体家族的成员，其包括类固醇、类视黄醇和甲状腺激素的受体(DJ.Mangelsdorf,等人,Cell,1995,83(6),841-850)。FXR的相关生理配体是胆汁酸(D.Parks等人,Science,1999,284(5418),1362-1365)。最有效的一种是鹅脱氧胆酸(CDCA)，其调控参与胆汁酸体内稳态的数种基因的表达。法呢醇和衍生物(一起称为类法尼醇)最初被描述为以高浓度活化大鼠直向同源物，但它们不活化人或小鼠受体。FXR在肝、整个胃肠道(包括食道、胃、十二指肠、小肠、结肠)、卵巢、肾上腺和肾中表达。除了控制细胞内基因表达外，FXR似乎也通过上调细胞因子成纤维细胞生长因子的表达而参与旁分泌和内分泌信号传导(J.Holt等人,Genes Dev.,2003,17(13),1581-1591；T.Inagaki等人,Cell Metab.,2005,2(4),217-225)。

充当FXR调节剂的小分子化合物已在以下公布中公开：WO 2000/037077、WO 2003/015771、WO 2004/048349、WO 2007/076260、WO 2007/092751、WO 2007/140174、WO 2007/140183、WO 2008/051942、WO 2008/157270、WO 2009/005998、WO 2009/012125、WO 2008/025539以及WO 2008/025540。最近综述了其他小分子FXR调节剂(R.C.Buijsman等人.Curr.Med.Chem.2005,12,1017-1075)。

TGR5受体是已被鉴别为对胆汁酸(BA)有反应的细胞表面受体的G蛋白偶联受体。已经发现TGR5的一级结构及其对胆汁酸的反应性在人、牛科动物、兔、大鼠和小鼠中的TGR5中是高度保守的，且因此表明TGR5具有重要的生理功能。已经发现TGR5不仅广泛分布在淋巴组织中，而且广泛分布在其他组织中。已经在胎盘、脾和单核细胞/巨噬细胞中检测到高水平的TGR5mRNA。已经显示胆汁酸诱导TGR5融合蛋白从细胞膜向细胞质内化(Kawamata等人,J.Bio.Chem.,2003,278,9435)。已经发现TGR5与由Takeda等人,FEBS Lett.2002,520,97-101报道的hGPCR19相同。

TGR5与cAMP的细胞内积聚相关，cAMP在不同细胞类型中广泛表达。虽然巨噬细胞中这种膜受体的活化减少促炎性细胞因子产生(Kawamata,Y.,等人,J.Biol.Chem.2003,278,9435-9440)，但脂肪细胞和肌细胞中BA对TGR5的刺激增强能量消耗(Watanabe,M.,等人Nature.2006,439,484-489)。此后者影响涉及2型碘甲腺原氨酸脱碘酶(D2)的cAMP依赖性诱导，其通过将T4局部转化成T3而引起甲状腺激素活性升高。与TGR5在控制能量代谢中的作用一致，当用高脂肪饮食进行激发时，雌性TGR5敲除小鼠显示体重增加的显著脂肪积聚，从而表明缺乏TGR5降低能量消耗并引发肥胖(Maruyama,T.,等人,J.Endocrinol.2006,191,197-205)。此外且根据TGR5参与能量体内稳态，膜受体的胆汁酸活化也据报道促进鼠肠内分泌细胞系中的胰高血糖素样肽1(GLP-1)的产生(Katsuma,S.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2005,329,386-390)。在所有上述观察结果的基础上，TGR5是用于治疗疾病(例如，肥胖症、糖尿病和代谢综合征)的有吸引力的靶标。

除了使用TGR5激动剂治疗和预防代谢疾病之外，调节TGR5调节剂的化合物还可用于治疗其他疾病，例如中枢神经疾病以及炎性疾病(WO 01/77325和WO 02/84286)。TGR5的调节剂还提供调控胆汁酸和胆固醇体内稳态、脂肪酸吸收以及蛋白质和碳水化合物消化的方法。