[发明专利]预防和治疗心房纤颤的多非利特和美西律的组合

说明书

本发明公开了用于治疗心房纤颤的安全有效的药物组合物和方法。多非利特(dofetilide)和美西律(mexiletine)的组合使用增强了预防和治疗心房纤颤的功效，并显著地减少危及生命的室性心律失常TdP的风险。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年9月24日提交的美国临时专利申请号62/222,973、2015年10月26日提交的美国专利申请号14/922,529的优先权，其全部内容在此通过引用并入本文。

背景技术

心房纤颤是最常见的心律异常，在美国影响约520万人，在中国影响超过1000万人^1,2，全球影响3300万人³。尽管冠状动脉疾病的一级和二级预防不断改善，而且高血压和其他心脏疾病得到有效治疗，但心房纤颤的患病率持续增加。心房纤颤的增加至少部分是由于人类平均寿命延长。预计在2030年，美国心房纤颤患病率将增加至1210万例⁴。心房纤颤倾向于使患者特别是年长者患中风、心力衰竭和死亡的风险更高。每年美国大约35％的中风归因于心房纤颤。

心房纤颤的重要治疗方法之一是恢复和保持正常的心律。目前，有两种主要的临床治疗途径：(1)药物疗法；(2)射频消融。两种途径都有优点和缺点，并且两者都不足以消除心房纤颤。

由于功效相对较差，并且治疗心房纤颤的药物副作用较多，当患者用药物疗法进行治疗时心房纤颤的复发率高于射频消融。虽然多非利特已经用于治疗心房纤颤超过20年，但是在市场上可获得的抗心律失常药物中其年度处方仅占抗心律失常药物的2％(与之相比，另一种抗心律失常药物胺碘酮占45％)。此外，多非利特在欧洲和中国还没有被批准使用。临床医生不显著使用多非利特的主要原因包括：其功效相对不佳⁸；QT延长导致危及生命的室性心律失常(称为尖端扭转型室性心动过速(TdP))的风险⁹；美国FDA要求3天强制性住院期限；而开出多非利特处方的医生和医院必须经过特定的多非利特培训。

对TdP的一线治疗途径包括去除引发的原因并避免QT延长因素，例如用多非利特治疗。最近已经提出，晚钠电流(I_Na-L)的抑制可能是终止特别是由多非利特导致的获得性长QT综合征(LQTS)中的TdP的有效治疗途径^10,11。

仍然需要用于治疗或预防心房纤颤及相关症状的新颖的安全有效的方法和药物组合物。具体而言，需要新颖的方法和药物组合物，其对有需要的心房纤颤患者提供更有效的预防和/或治疗，同时避免诸如发生TdP等副作用的风险。本申请描述了这样的方法和药物组合物。

发明内容

已经发现，美西律不仅通过抑制晚钠电流(late sodium current)成为有效的TdP抑制剂，而且与多非利特(一种用于治疗心房纤颤的抗心律失常药)协同作用，从而改善心房纤颤(atrial fibrillation，也称为“心房颤动”)的治疗效果，并且使室性心律失常的风险降低。在治疗心房纤颤时多非利特和美西律的组合使用能够双向地扩展多非利特的剂量范围(即较小的最小有效剂量～较高的安全剂量)，这是由于两种药物在抑制心房纤颤和降低室性促心律失常(ventricular proarrhythmias)风险方面的协同效应。其会极大地增强临床医生以保守方式而不是像射频消融这样的入侵性方法治疗心房纤颤的能力，因为多非利特和美西律的组合使用的功效和安全性特征明显改善。

在一个一般方面，本发明的实施方式涉及治疗和/或预防有需要的受试者中的心房纤颤或其相关症状的药物组合物，其包括有效量的多非利特、有效量的美西律和药学上可接受的载体。