[发明专利]4‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑{3‑[(S‑甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}‑1,3,5‑三嗪‑2‑胺用于治疗白血病的用途

说明书

本发明涉及4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基(sulfonimidoyl))甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A)，更特别是(+)4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A′)，用于治疗白血病、特别是急性白血病、优选急性骨髓性白血病的用途。

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)蛋白家族由为参与基因转录调节(转录CDK)的细胞分裂周期的关键调节子的成员(细胞周期CDK)和具有其他功能的成员组成。CDK需要激活与细胞周期蛋白调节亚基的结合。所述细胞周期CDK CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D和CDK6/细胞周期蛋白D相继被激活，以驱动细胞进入并通过细胞分裂周期。所述转录CDK CDK9/细胞周期蛋白T和CDK7/周期蛋白H通过羧基末端结构域(CTD)的磷酸化来调节RNA聚合酶II的活性。正转录因子b(P-TEFb)是CDK9和四种周期蛋白配偶体(partner)(细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)之一的异质二聚体。

然而，CDK9(NCBI GenBank Gene ID 1025)只参与转录调节，CDK7如此之外还作为CDK-活化激酶(CAK)参与细胞周期调节。

通过前起始复合物在启动子区的组装以及通过CDK7/细胞周期蛋白H将CTD的Ser 5和Ser 7磷酸化来起始通过RNA聚合酶II进行的基因转录。对于大部分基因，RNA聚合酶II在其沿着DNA模板移动20-40个核苷酸后终止mRNA转录。RNA聚合酶II的这种启动子近端暂停(promoter-proximal pausing)由负延长因子介导，并且被认为是调节响应多种刺激的快速诱导基因的表达的主要调控机制(Cho et al.，Cell Cycle 2010，16979，)。P-TEFb在通过CTD的Ser 2的磷酸化以及通过负延长因子的磷酸化和失活来克服RNA聚合酶II的启动子近端暂停和转换为生产延长状态中起着关键作用。

P-TEFb自身的活性受几种机制调节。约一半的细胞P-TEFb存在于具有7SK小核RNA(7SK snRNA)、La相关蛋白7(LARP7/PIP7S)和六亚甲基双乙酰胺诱导蛋白1/2的失活复合物中(HEXIM1/2，He et al.，Mol Cell 2008，588，29)。剩余一半的P-TEFb存在于含有溴结构域蛋白Brd4的活性复合物中(Yang et al.，Mol Cell 2005，535，19)。Brd4通过与乙酰化组蛋白相互作用将P-TEFb招募至备用于基因转录的染色质区域。通过与其正调节子和负调节子交替相互作用，P-TEFb保持在功能性平衡中：结合到7SK snRNA复合物上的P-TEFb代表这样的储库——活性P-TEFb可根据细胞转录和细胞增殖的需求而从其中释放(Zhou&Yik，Microbiol Mol Biol Rev 2006，646，70)。此外，P-TEFb的活性通过翻译后修饰(包括磷酸化/去磷酸化、泛素化和乙酰化)来调节(综述参见Cho et al.，Cell Cycle 2010，1697，9)。

P-TEFb异质二聚体的CDK9激酶活性的失调活性与各种人类病理学环境相关，如过度增殖性疾病(如癌症)、病毒诱导的感染性疾病或心血管疾病：

癌症被认为是由增殖和细胞死亡(细胞凋亡)的失衡介导的过度增殖性疾病。高水平的抗凋亡Bcl-2-家族蛋白存在于多种人类肿瘤中，使肿瘤细胞的生存期延长并且导致治疗抗性。P-TEFb激酶活性的抑制被证明降低了导致短寿命的抗凋亡蛋白(特别是Mcl-1和XIAP)下降的RNA聚合酶II的转录活性，恢复了肿瘤细胞进行细胞凋亡的能力。很多与转化的肿瘤表型相关的其他蛋白(例如Myc、NF-kB应答基因转录物，有丝分裂激酶)为短寿命蛋白或由短寿命转录物编码，所述短寿命转录物对由P-TEFb抑制介导的降低的RNA聚合酶II活性敏感(综述参见Wang&Fischer，Trends Pharmacol Sci 2008，302，29)。