[发明专利]合成1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的关键中间体4-BMA的制备方法

说明书

本发明涉及一种合成1β‑甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的关键中间体4‑BMA的制备方法，属于碳青霉烯抗生素合成技术领域。本发明是以四氢呋喃的水溶液为溶剂，以铟为催化剂，以(3R，4R)4‑乙酸基‑3‑[(R)‑((叔丁基二甲基硅)氧基)乙基]‑2‑氮杂环丁‑2‑酮(IV)为原料，与带有大诱导基团的α‑溴丙酰胺XV反应，生成化合物XIV，然后化合物XIV反应液无需分离，经氧化水解制得目标产物VI。本发明工艺稳定、反应路线短、操作简便，反应条件温和、产品纯度高，而且三废少、成本低、收率高，适合工业化规模生产。

技术领域

本发明涉及一种合成1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的关键中间体4-BMA的制备方法，属于碳青霉烯抗生素合成技术领域。

背景技术

1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核(简称MAP)，化学名称为(4R，5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-3-二苯基磷酰氧基碳青霉烯-2-羧酸对硝基苄酯，结构式如下：

1β-甲基碳青霉烯类抗生素，不仅抗菌谱广，抗菌活性强，而且具有良好的化学稳定性。1β-甲基碳青霉烯类抗生素已商品化的有美罗培南、厄他培南、多尼培南、比阿培南等，它们对许多耐药菌有很好的抗菌作用，尤其是对B型酶具有相当强的抑制作用，是一系列独特的抑制β-内酰胺酶的抑制剂，它们均以MAP为母核。

目前，1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核(简称MAP)的合成路线，大致如下：首先合成单环β-内酰胺(简称4-AA，IV)；接着4-AA的C-4位立体选择性地引入1β-甲基侧链得到中间体4-BMA(VI)；最后合环反应得到1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核(简称MAP，XI)。

4-BMA是合成MAP的关键中间体，化学名称：(3R，4R)4-乙酸基-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-1-羧乙基]-氮杂环丁-2-酮，化学式：C₁₄H₂₇NO₄Si，分子量：301.45。目前合成方法比较多，大致可以归纳为以下几种：

方案1：是采用4-AA为原料，通过苯磺酸钠与其反应取代了C-4位置的β-乙酰氧基，接着用格式试剂取代苯磺酸基的位置，再通过Binaphos催化剂不对称加氢并引入醛基，最后通过次氯酸钠氧化醛基得到4-BMA。

这条路线中的乙烯格式试剂价格昂贵，并且不稳定，合成难度大；中途使用的催化剂铑盐的合成难度也非常大，成本高；不对称加氢时需要100atm的H2的压力，有一定的安全隐患。

方案2：是采用4-AA为生产原料，通过二烷基铜锂在C-4位置引入烃基，接着通过间氯过氧苯甲酸(MCPBA)与其反应形成三元氧环，再经过开环反应引入羟基，通过Binaphos催化剂对双键进行不对称加氢，最后通过Jones试剂将羟基氧化为羧基得到4-BMA。

此路线需要二烷基铜锂化合物，其不好回收，且价格昂贵。同样所用的的Binaphos催化剂的合成难度较大。

方案3：是将烯醇盐与4-AA通过发生Reformatsky反应，从而获得含β-甲基立体构型的化合物，该化合物在碱性的条件下水解得到4-BMA。参与反应得烯醇盐可以通过金属或者路易斯酸催化将卤代羰基化合物烯醇化得到。

此路线反应步骤较少，但是所用的烯醇盐不稳定不宜合成。

方案4：是在三乙胺存在条件下，讲4-AA与(Z)-2-丁烯基二甲基氯硅烷反应得到中间体4，中间体4在三氟甲磺酸三甲硅酯的反应作用下得到中间体5，再经过重排得到中间体6，中间体6经过催化剂NaIO₃/RuCL₃氧化得到4-BMA。