[发明专利]一种乙酰乙酸2;2-亚乙二氧基丙酯的合成方法

说明书

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种乙酰乙酸2,2‑亚乙二氧基丙酯的合成方法，先以乙二醇与羟基丙酮加成合成2,2‑亚乙二氧基丙醇，再将所得2,2‑亚乙二氧基丙醇与双乙烯酮合成得到乙酰乙酸2,2‑亚乙二氧基丙酯，本发明通过选用合适的原料、促进剂、溶剂，并严格控制原料之间的质量比，控制反应速率，使最终得到的乙酰乙酸2,2‑亚乙二氧基丙酯产率高，纯度高，为进一步合成阿雷地平提供了优质的中间体原料，且本发明合成方法简单，生产成本较低，适合大规模的工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种乙酰乙酸2,2-亚乙二氧基丙酯的合成方法。

背景技术

阿雷地平(aranidipine)化学名为1,4-二氢－2,6-二甲基-4-(2- 硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲基-2-氧代丙基酯，是日本Maruko Seiyaku公司研发的强效、长效钙拮抗剂，1996年首次在日本上市，本品兼有L型和T型钙通道阻滞作用，还有开房钾通道的作用。临床对原发性高血压有较好的疗效，能降低外周血管阻力，增强射血功能。此外，它还能降低脑卒中、心脏纤维化、增生性纤维样小动脉炎以及恶性肾硬化的发生率。与同类型的其他二氢吡啶钙拮抗剂 (硝苯地平，尼索地平，尼卡地平，尼群地平)比较，作用方式相似，而效果更强，周期更长。

乙酰乙酸2,2-亚乙二氧基丙酯(简称EPAA)时合成阿雷地平的重要中间体，因此EPAA的合成对阿雷地平的合成至关重要。

发明内容

本发明提供了一种乙酰乙酸2,2-亚乙二氧基丙酯的合成方法，其合成方法简捷高效，所得产品产率高、纯度高。

为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：

一种乙酰乙酸2,2-亚乙二氧基丙酯的合成方法，包括以下步骤：

(1)2,2-亚乙二氧基丙醇的合成

反应方程式为：

合成方法：向装有分水器的反应瓶中加入乙二醇、对甲苯磺酸一水合物、三氟乙酸、甲苯，加热回流；回流开始时，向反应瓶中缓慢滴加羟基丙酮(第一次加入羟基丙酮)，加毕，回流反应1h后在反应瓶中继续滴加羟基丙酮(第二次加入羟基丙酮)，加毕，回流反应0.5h后在反应瓶中继续滴加羟基丙酮(第三次加入羟基丙酮)，加毕，继续回流反应，直至GC检测反应结束，将反应液冷却降温至40℃以下，再于50℃以下进行减压浓缩，得浓缩品；将浓缩品进行减压蒸馏，得2,2-亚乙二氧基丙醇，备用；

其中，所述乙二醇、羟基丙酮总加入量、甲苯、对甲苯磺酸一水合物、三氟乙酸的质量比为：1：1.25-1.27：6.5-7.2：0.013- 0.015：0.006-0.007；羟基丙酮总加入量为三次加入的羟基丙酮的总量。

(2)乙酰乙酸2,2-亚乙二氧基丙酯的合成

反应方程式为：

合成方法：向反应瓶中加入步骤(1)中所得的2,2-亚乙二氧基丙醇，再加入甲苯、无水醋酸钠，加热回流，在回流条件下向反应器中滴加双乙烯酮，滴毕，保持回流反应1h，降温冷却至40℃以下，向反应体系中加入饱和食盐水洗涤，搅拌静置分液，下层水层废弃；上层用12％碳酸氢钠水溶液(质量分数为12％的碳酸氢钠水溶液) 洗涤，搅拌静置分液，下层水层废弃；上层继续用12％碳酸氢钠水溶液洗涤，搅拌静置分液，水层废弃；上层用饱和食盐水洗涤，搅拌静置分液，下层水层废弃；上层用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液在50℃以下进行减压浓缩，得浓缩品；浓缩品进行减压蒸馏，得乙酰乙酸2,2-亚乙二氧基丙酯；

其中，所述2,2-亚乙二氧基丙醇、双乙烯酮、甲苯、无水醋酸钠的质量比为1：0.98-1.10：4-4.5：0.007-0.008。