[发明专利]具有PARP抑制活性的新型稠环化合物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一系列具有PARP抑制活性的新型稠环化合物，具体涉及具有PARP抑制活性的式I所示稠环化合物或其药学上可接受的盐。

背景技术

作为抗肿瘤药物的靶点，聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂已被积极探索了多年。目前阿斯利康在全球上市的首个PARP抑制剂Olaparib，已被证明能够利用DNA修复途径的缺陷，优先杀死癌细胞。这种作用模式，赋予olaparib治疗具有DNA修复缺陷的广泛肿瘤类型的潜力。Olaparib在临床上已经用于治疗BRCA突变的肿瘤,比如卵巢癌和卵巢癌。Clovis Oncology公司也宣布美国FDA加速批准了其新药Rubraca(rucaparib)片剂作为单一疗法用于治疗携带有害BRCA突变(生殖系和/或体细胞)的晚期卵巢癌，这些妇女患者已经接受过两种或更多种化疗治疗手段。另外一系列无论是作为单一给药治疗还是作为联合用药增效治疗的化合物正处于临床研究中，比如Abbvie公司的veliparib，Tesaro公司的niraparib，BioMarin公司的talazoparib(BMN-673)等。

因而，开发出更安全、高效的治疗癌症的新型PARP抑制剂药物具有巨大的社会价值和经济效益，也是目前各大医药企的研究热点。寻找具有PARP抑制活性的新型化合物，改善抗肿瘤药物的耐药性和成药性，提高其生物活性和生物利用度，对于临床相关疾病治疗具有重要意义。因此需要继续开发具有PARP抑制活性的新型化合物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，提供一种结构新颖的稠环化合物、其药物组合物、制备方法和应用。本发明的稠环化合物具有PARP抑制活性，为PARP抑制剂提供了一种新的商业选择，可用于治疗和/或预防肿瘤、中风、心肌缺血、炎症或糖尿病。

本发明提供了一种式I所示稠环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、立体异构体或前药，

其中，所述A环选自C₄-C₈环烷基或5-10元杂环基；所述的5-10元杂环基包含1～4个独立地选自O、S和N的杂原子，且不含有两个相邻的O或S原子；当A环为5元杂环基时，所述5元杂环基所包含的杂原子小于4个；

所述R₁各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、＝O、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₈烯基、(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆烷基羰基、C₁-C₆烷基羰氧基、C₁-C₆烷硫基、C₁-C₆烷硫基C₁-C₆烷基、C₂-C₈炔基、羧基、甲酰基、卤代(C₁-C₆)烷氧基、卤代(C₁-C₆)烷基和-NR₈R₉；