[发明专利]1;8-二己酰大黄素在制备抗HIV-1药物中的应用

说明书

本发明公开了大黄素衍生物1,8‑二己酰大黄素在制备抗HIV‑1药物中的应用，属于抗病毒药物领域。本发明发现1,8‑二己酰大黄素在体外具有抑制HIV‑1病毒复制的作用，感染的人巨噬细胞中病毒包涵体明显减少，且对人巨噬细胞无毒副作用。在体外随1,8‑二己酰大黄素浓度增高，其对HIV‑1复制的抑制作用增强，Gag基因和p24蛋白表达逐渐降低；同时，随着药物作用时间越长，抑制HIV‑1感染的效果越显著。1,8‑二己酰大黄素可用于制备抗HIV‑1的药物。

技术领域

本发明是针对2015年12月21日提交的发明专利申请《大黄素衍生物及其在制备抗HIV-1药物中的应用》(申请号：2015109749477)提出的分案申请。本发明涉及大黄素衍生物及其在制备用于治疗HIV-1药物中的应用。

背景技术

人类免疫缺陷病毒(HIV)是艾滋病(AIDS)的病原体。自AIDS流行以来，全世界累计有7500万HIV感染者，我国亦有将近75万人感染HIV，2014年新报告感染者和病人达10.4万例，较上年增加14.8％。然而，目前世界上还没有任何一个地区解决了艾滋病的治疗问题，HIV感染者人数将会持续增长。

目前有十几种抗艾滋病病毒药经批准用于治疗艾滋病。国际公认的治疗方法是“鸡尾酒”或称高效抗逆转录病毒疗法(即2种逆转录酶抑制剂+1种蛋白酶抑制剂)，这种疗法可以显著降低感染者和艾滋病患者血浆病毒载量，延长生存时间，改善生活质量。但尚存在一些问题，如停药后病毒载量反弹、不能恢复免疫功能、容易出现耐药性、价格昂贵(人年均费用约8万元)、由于严重的毒副作用不能长期坚持用药等。为了解决艾滋病治疗中存在的问题，可以采取的途径有两种，一种是发展新的有效、低毒、价廉的药物，另一种是探索新的治疗方法。多年来，我们在第一种途径，即发展新药研制方面进行了大量实验室筛选，发现了一些具有抗病毒活性的中草药及提取物，并在实验动物中也证明了其抗病毒作用，这其中就包含有大黄来源的大黄素。

大黄属蓼科植物，性味苦寒，归脾、胃、大肠、肝、心包经。具有泻下攻积、清热泻火、解毒、止血、活血祛淤等多种功效。现代药理研究发现，大黄有抗肿瘤、抗菌消炎、抗动脉硬化、降血压、泻下利尿、保肝利胆、清除自由基等多种作用；同时还有抗流感病毒、乙型肝炎病毒、单纯疱疹病毒、柯萨奇病毒、风疹病毒等作用。我们前期实验结果也显示，中药大黄提取物中大黄素能通过上调CC-趋化因子、I型干扰素、APOBEC3G抑制HIV-1R5毒株在人巨噬细胞中的感染。而且有研究发现，大黄素能增加小鼠腹腔巨噬细胞吞噬性，促进干扰素分泌，从而提高小鼠免疫力。

大黄素属于蒽醌类化合物，其发挥抗病毒作用的主要部分为蒽醌，但是大黄素溶解性很差，几乎不溶于水，仅溶于碱和一些有机溶剂如乙醇、二甲基亚砜(DMSO)，而且稳定性比较差，容易氧化变质。这成为大黄素临床应用开发的一大障碍。

发明内容

本研究尝试在保留蒽醌的基础上，添加或者改变一些功能团，使得新蒽醌类化合物既能够保留抗病毒的功能，又可以增加水溶性或脂溶性，具有更好的成药性，未来用于AIDS的治疗。

本发明的目的是提供一种经过化学修饰的大黄素衍生物，及其在用于治疗HIV-1的药物的应用。

本发明的大黄素衍生物为以下结构式所示：

式I，3-乙酸大黄素

式II，1,8-二己酰大黄素

本发明所述的大黄素衍生物，是将商品化的大黄素经过化学修饰得到的化合物。

制备本发明的大黄素衍生物的反应如以下反应式所示：

1、3-乙酸大黄素反应式及鉴定

反应式：