[发明专利]1-环己基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚)乙基-1-酮的拆分

说明书

本发明提供了一种对式rac‑1所示的外消旋1‑环己基‑2‑(5H‑咪唑[5,1‑a]异吲哚)乙基‑1‑酮(rac‑1)拆分获得一对光学异构体的方法。以L‑二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物为拆分剂，在混合溶剂体系进行拆分，得到(S)‑1与L‑二对甲基苯甲酰酒石酸盐复合物。在水或醇溶液中游离得到(S)‑1，样品的绝对构型通过比较理论与实验电子圆二色谱进行归属。经相同步骤，以D‑二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物为拆分剂，得到(R)‑1。本发明提供的方法操作简单，拆分效率高，拆分剂易于回收，环境污染小，适合大规模制备及工业生产。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，特别是涉及一种咪唑并异吲哚化合物的拆分工艺技术，具体的说，是关于1-环己基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚)乙基-1-酮的一对对映异构体的化学拆分制备方法。

背景技术

化合物1-环己基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚)乙基-1-酮(以下简称为rac-1)是合成吲哚胺-2,3-双加氧酶1(IDO1)抑制剂NLG919的关键中间体。IDO1催化细胞内色氨酸反应生成犬尿氨酸，是犬尿氨酸代谢途径的起始和限速步酶。在抗原提呈细胞及多种肿瘤组织中，IDO1表达水平异常升高，肿瘤细胞可能通过IDO1的高表达逃避免疫系统的识别，产生免疫耐受。NLG919通过抑制IDO1通路，逆转IDO1介导的免疫耐受，提高免疫系统识别肿瘤细胞的能力，抑制肿瘤生长。NLG919在酶和细胞水平均显示出高效的抑制IDO1活性，具有促进T细胞活化和增殖以及抑制肿瘤增殖的药理活性(J.Immunother.Cancer.2015,3:51.)。目前，NLG919处于复发性晚期实体瘤的一期临床研究阶段。

临床研究所用的NLG919为外消旋体，但其分子中含有两个手性中心，存在四个立体异构体，不同构型之间的药理活性差异巨大。其中，S,S和R,S构型的生物活性高于R,R和S,R构型的两个异构体。

专利WO 2012/142237报道了NLG919四种立体异构体的不对称合成方法。该方法共7步，含有反应耗时长及反应条件较苛刻的步骤，所用的手性催化剂价格昂贵，总收率低。文献(J.Med.Chem.2016,59,282.)通过手性色谱柱分离得到了NLG919的四个光学异构体。但手性色谱柱费用高，拆分量少，耗时长，成本高。因此，寻找简单高效的制备NLG919四种立体异构体的方法，可获得这四个立体异构体样品，对深入探讨立体化学与IDO1抑制活性、药代学和毒理学性质的关系有重要意义。

目前，通过手性拆分途径制备手性药物是获得手性药物的重要方法。手性拆分包括化学拆分、结晶拆分、动力学拆分等，其中，化学拆分是通过引入化学拆分剂与一对对映体形成盐键、氢键等，得到两个非对映异构体，根据各非对映异构体的理化性质的差异实现手性拆分，在工业上应用较广泛。

专利US9388191公开了rac-1的合成方法，可以2-甲酰基苯硼酸和1-三苯甲基-4-碘咪唑为起始原料，经偶联、缩合和环化反应得到。

本发明人发现，采用化学拆分剂拆分rac-1的方法，可以较低廉的原料获得NLG919的四个光学异构体，且该方法操作简便，分离收率高，安全性好，成本低，有利于工业化生产。

发明内容

本发明主要目的是针对现有合成和制备NLG919的四个立体异构体方法存在的问题和不足，发明一种NLG919合成前体的化学拆分方法，以便于简单高效地制备NLG919的四个立体异构体。为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

在探索NLG919合成前体rac-1的拆分过程中，我们发现化学拆分剂D-二对甲基苯甲酰酒石酸和L-二对甲基苯甲酰酒石酸或D-二对甲基苯甲酰酒石酸一水合物和L-二对甲基苯甲酰酒石酸一水合物均可有效拆分rac-1。该方法具备操作简单、拆分效率高、拆分剂易于回收的特点；可获得高纯度的单一光学活性的NLG919合成前体(R)-1和(S)-1，适用于工业和实验室大规模生产。