[发明专利]一种苯并噻二嗪酮类衍生物，其制备方法和用途

说明书

本发明提供了具有如式(I)所示结构的化合物及其制备方法。本发明还提供了该类化合物在预防和治疗糖尿病并发症药物中的应用，以及含有这些化合物的药物组合物。本发明的化合物对ALR2抑制活性和ALR1抑制活性具有高选择性，在高糖环境下对细胞有保护作用，化合物在大鼠的体内药物半衰期较长，在血液中浓度较高，其对STZ诱导糖尿病大鼠的坐骨运动神经传导损伤、坐骨感觉神经传导损伤有明显修复作用且效果较好，明显加快了感觉神经纤维A‑fiber和C‑fiber的传导速度，显著降低了大鼠坐骨神经中山梨醇，表现出良好的动物安全性。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地，涉及一种经取代的苯并噻二嗪类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

糖尿病是一种慢性病，当胰腺产生不了足够的胰岛素或者人体无法有效地利用所产生的胰岛素时，就会出现糖尿病。糖尿病可以分为三种：1.一型糖尿病，过去称为胰岛素依赖型，青少年或儿童期发病型糖尿病，特征是缺乏胰岛素分泌能力，需要每天注射胰岛素；2.二型糖尿病，过去称为非胰岛素依赖或成人发病型糖尿病，由于人体无法有效利用胰岛素造成；3.妊娠期糖尿病。

糖尿病随着时间的推移会对人体的许多系统带来严重损害，这些损害统称为糖尿病并发症，主要有心血管疾病、神经系统及肾功能的损伤等。

表1常见糖尿病并发症

糖尿病各种并发症的危害大，且不可逆，并发症一旦产生，药物治疗很难逆转；糖尿病并发症的发病率高，因此尽早预防糖尿病并发症是十分重要的。

目前针对糖尿病并发症的预防或者治疗的药物较少。由日本小野药品工业开发的于1992年上市的依帕司他(Epalrestat)，是目前唯一在售的药物。由加拿大Ayerst开发的于1989年首次在爱尔兰上市的托瑞司他(Tolrestatin)因副作用较大已被撤销上市。另一种由日本的三合化学研究所(Sanwa Kagaku Kenkyusho)开发的药物—醛糖还原酶抑制剂非达司他(Fidarestat)，已通过三期临床试验，目前处于申请批准状态。除此之外，目前还有数十种针对糖尿病并发症的预防或者治疗的药物处在开发阶段，但较多存在效果不佳或者毒副作用严重的问题(Zhang Setal.，Effect of C7Modifications onBenzothiadiazine-1,1-dioxide Derivatives on Their Inhibitory Activity andSelectivity toward Aldose Reductase，Chem Med Chem.2013Apr；8(4):603-13)。

中国专利申请CN 102600171A公开了一类苯并噻二嗪和吡啶并噻二嗪衍生物，以及该类化合物作为醛糖还原酶抑制剂在治疗或者预防糖尿病并发症中的应用，但该专利申请未公开此类化合物对神经等系统是否有保护作用。

因此，开发出新型的安全有效的预防或者治疗糖尿病并发症的药物具有重要意义。所以，本发明设计和合成了一系列具有预防或者治疗糖尿病并发症活性的新的化合物，并评价了它们的酶、细胞活性，及在大鼠实验中的有效性和安全性。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种具有治疗或者预防糖尿病并发症活性的苯并噻二嗪酮类衍生物。该类化合物具有式(I)所示的结构：

其中，X为卤素；

R1为-(CH₂)n-羧基、被卤素取代的芳基或者芳烷基，或者未被取代的芳基或者芳烷基；

R2为-(CH₂)n-羧基、被取代或未被取代的-(CH₂)n-苯并噻唑基、被取代或未被取代的芳基或者芳烷基，其中所述的被取代是指被卤素、羟基、氨基、硝基、C1-C4烷氧基、或者C1-C4卤代烷基取代；