[发明专利]前列腺素D2在制备治疗胃癌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于肿瘤治疗药物技术领域，涉及前列腺素D2（PGD2）在制备治疗胃癌药物中的应用。

背景技术

PGD2是前列腺素的一种，是重要的细胞信号分子，它的合成主要通过以下的生物过程：细胞膜上的磷脂酶A 转化成花生四烯酸，后者在环氧化酶（包括COX-1 和COX-2）的催化下，被分解成不稳定的中间产物前列腺素H2，前列腺素H2又被三种不同的酶：前列腺素D合成酶（PGDS），前列腺素E合成酶及前列腺素F合成酶转化为更稳定的PGD2，PGE2，PGF2。PGDS前列腺素系列的关键酶系,又包括脂质运载蛋白型PGD 合成酶（L-PTGDS）和造血型PGD合成酶（H-PTGDS）；

研究表明前列腺素具有抑制炎症，减少胃酸分泌，胃肠平滑肌蠕动等作用，因此目前临床上的用途主要用于治疗哮喘、胃肠溃疡病、休克、高血压及心血管疾病。

增殖和迁移是肿瘤细胞最重要的生物学特征，某种程度上反应了肿瘤的生长速度和远端转移能力；PGD2在肿瘤中的作用及机制极少被研究，虽有零星报道证明PGD2可能抑制脑部肿瘤增殖，但是PGD2对胃癌细胞增殖和迁移是否有作用，目前并无报道。

CRTH2又叫GPR44，是PGD2特异性受体之一，主要表达于Th2细胞中，但据The Human Protein Atlas网站（http://www.proteinatlas.org/）中的信息，此受体亦可以表达于胃粘膜中，然而其作用并不清楚。本发明通过基因的敲减实验首次公开，PGD2对肿瘤细胞体外扩增和迁移的抑制作用依赖于CRTH2受体。

肿瘤干细胞被认为是肿瘤发生发展甚至是耐药的种子细胞，自我更新能力是肿瘤干细胞的重要特征，对肿瘤干细胞自我更新能力的抑制作用是肿瘤治疗研究的热点，PGD2及相关的信号传导是否影响肿瘤干细胞扩增和分化国内外仍无公开报道。已有的研究结果显示，PGD2合成限速酶L-PTGDS和受体CRTH2的表达与胃癌干细胞标记Sall4、Lgr5的表达呈负向相关，证明PGD2/CRTH2信号可能调控为干细胞的自我更新。本专利首次公开PGD2对胃癌肿瘤干细胞的调控作用。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提出PGD2在胃癌治疗发展中的新用途以及PGD2在胃癌抑制药物方面的新应用。

本发明提供一种PGD2在制备治疗胃癌药物中的应用。

进一步的，本发明提供一种PGD2在抑制胃癌细胞扩增和迁移的新应用。

本发明通过试验证明，PGD2能够有效地抑制肿瘤细胞体外扩增和迁移，本发明首次公开PGD2可以有效的控制胃癌细胞的生长。

本发明涉及的PGD2抑制胃癌细胞增殖和迁移的证明过程还包括抑制PGD2合成的关键酶和受体表达，反向证明PGD2对胃癌细胞的作用。通过干扰PGD2合成的关键酶（L-PTGDS），降低内源性PGD2的分泌，以及降低受体CRTH2表达证明内源性PGD2对肿瘤细胞体外扩增和迁移的抑制作用。

在一具体实例中，PGD2能够抑制胃癌细胞株HGC-27和SGC-7901的体外扩增和迁移能力；

在一具体实例中，通过小发卡RNA（shRNA）的敲减胃癌中PGD2合成的限速酶L-PTGDS及PGD2受体分子CRTH2，证明内源性PGD2对肿瘤细胞体外增殖和迁移的抑制作用，并提示这种作用是通过CRTH2信号完成。

本发明还提供的一种PGD2在抑制胃癌细胞干性基因表达和自我更新的新应用；

本发明还通过试验证明，本发明涉及的PGD2还能够抑制胃癌细胞肿瘤干细胞标记的表达和肿瘤细胞的自我更新能力；PGD2能够下调干细胞相关基因的表达，并抑制胃癌干细胞的自我更新能力，具有极佳的临床应用价值。

在一具体实例中，外源性PGD2能够有效地控制HGC-27和SGC-7901细胞的成球能力（自我更新能力）和干细胞相关基因的表达，为PGD2体外抑制胃癌生长提供理论依据；

在一具体实例中，通过小发卡RNA（shRNA）的敲减胃癌中PGD2合成的限速酶L-PTGDS及PGD2受体分子CRTH2，证明内源性PGD2对能够有效地控制HGC-27和SGC-7901细胞的成球能力（自我更新能力），提示这种作用是通过CRTH2受体完成。

本发明还提供一种治疗胃癌的药物，所述药物包含有效成分前列腺素D2。

所述药物还包括药学上可接受的载体，为本领域公知常识，在此不做赘述。

本发明的有益效果：