[发明专利]白果内酯作为增效剂在制备防治脑神经损伤性疾病药物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的新应用及基于该应用的新药物或保健品组合物，具体涉及白果内酯作为增效剂在制备防治脑神经损伤性疾病药物或保健品的应用。

背景技术

脑缺血损伤性疾病、神经退行性疾病等与中枢神经系统有关的脑部疾病，如缺血性中风、慢性脑缺血、中风后遗症、老年性痴呆、帕金森氏症、阿尔茨海默病等已成为越来越常见的疾病，而用于治疗这些疾病的新药的开发却受到了许多因素制约，其中最主要的就是药物如何通过血脑屏障。基本上100％的大分子药物，包括多肽、重组蛋白、单克隆抗体、基于RNA干扰技术的药物、基因治疗相关药物等都无法穿越血脑屏障，且大于98％的小分子药物也无法穿过血脑屏障。并且随着人口的老年化，上述与中枢神经系统有关的脑部疾病将会愈益加剧，因此研究和开发促进血脑屏障通透性的药物已成为当务之急。

血脑屏障是在脑和脊髓内的毛细血管与神经组织之间存在的一个调节界面。主要由中枢神经系统的血管内皮细胞、血管周围胶质细胞突起和基膜构成，是维持脑内环境稳定的重要结构。生理状态下，血脑屏障能选择性地将脑内有害或过剩物质泵出脑外，保持脑的内环境稳定。但在脑部疾病治疗时，血脑屏障却是阻止药物渗透进脑内的重大障碍，使药物不能达到有效的药物治疗浓度而影响疗效。血脑屏障包括：①血-脑脊液屏障(blood cerebrospinal fluid barrier,BLB)；②脑脊液-脑屏障(cerebrospinal fluid brain barrier,LBB)；③血-脑屏障(blood brain barrier,BBB)；④脑脊液-脑肿瘤屏障和脑脊液-淋巴屏障等。由于BBB的表面积约为BLB表面积的5000倍，因此，BBB是控制内、外源性物质进出脑实质的主要屏障。

中医药在防治心脑血管疾病方面历史悠久，具有疗效显著、安全、低毒、副作用小等优势。如人参皂苷提取物、何首乌二苯乙烯苷提取物是治疗脑部疾病的重要天然药物，然而它们的活性成分人参皂苷Rb1、Rd、Re、Rg1、首乌二苯乙烯苷、白藜芦醇等均不容易透过血脑屏障进入脑组织发挥作用。此外，常用的防治脑缺血损伤性疾病、神经退行性疾病的化学药物，如左旋多巴、依达拉奉、长春西汀、尼麦角林、胞磷胆碱、奥拉西坦等仅有少量药物可通过血脑屏障，在脑内往往达不到有效的药物治疗浓度而影响疗效。因此，解决药物透过BBB的问题，已成为脑部疾病治疗的关键和研究热点。

腺苷受体(Adenosine Receptor，AR)是近年来发现位于血脑屏障紧密连接TJ结构上调节血脑屏障通透性极其重要的蛋白分子，它是内源性腺苷分子调节大分子透过BBB入脑的一种新型的、有效的、内源性血脑屏障调节途径，是未来临床应用中极具潜能的促药物进入CNS的一种通路。

腺苷受体激活后，紧密连接蛋白ZO-1、Occludin3和Claudin-3/5的表达明显下调；此外调节腺苷酸环化酶(AC)、离子通道及磷脂酶的活性，再激活磷脂酶C(PLC)，PLC激活磷脂酰肌醇系统生成三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DG)、DAG，DG激活相应蛋白激酶C(PKC)和激活MLC激酶(MLCK)，IP3能促进细胞内质网Ca²⁺的释放，与DAG共同作用使PKC激活和转位至紧密连接部位，直接或间接影响、导致肌球蛋白轻链(MLC)、紧密连接的结构蛋白如Occludin与ZO-1、ZO-2和ZO-3、钙调蛋白的结合蛋白等细胞骨架蛋白的丝氨酸/苏氨酸磷酸化。这些蛋白磷酸化后，介导细胞骨架蛋白重新分布，导致内皮细胞收缩、细胞-细胞间和细胞-基底膜粘附功能状态的变化、细胞间隙形成，增大增多，BBB通透性升高，造成跨膜电阻降低，进一步增强了BBB通透性，从而促进大分子和细胞进入脑组织。但没有明显改变其胞吞作用。阻断A1R和A2aR将降低血脑屏障通透性。

白果内酯是从银杏科植物银杏中提取出来的唯一的倍半萜物质，其结构式为如下：