[发明专利]一种检测卡巴拉汀贴剂中光学异构体的方法

说明书

本发明公开了一种检测卡巴拉汀贴剂中光学异构体的方法，色谱条件为采用直链淀粉类手性柱，以烷烃‑低级醇‑有机碱溶液为流动相，对卡巴拉汀及其光学异构体进行分离测定，本发明对卡巴拉汀中光学异构体检测上具有明显的优势，经方法学验证，其专属性强，灵敏度高，准确度好，可以有效用于控制卡巴拉汀贴剂及原料中光学异构体的质量。

发明领域

本发明涉及药物分析化学领域，具体涉及一种检测卡巴拉汀贴剂中光学异构体的方法。

背景技术

卡巴拉汀(Rivastigmine)又名利凡斯的明，是由瑞士诺华公司首次研制成功的一种氨基甲酸类脑选择胆碱酯酶抑制剂，它通过抑制乙酰和丁酰胆碱酯酶，延缓胆碱能神经元对释放的乙酰胆碱的降解来促进胆碱能神经传导，改善胆碱能介导的认知功能障碍，治疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆的症状。

卡巴拉汀属第二代中枢AChE抑制药，美国FDA于2013年6月27日批准扩大Exelon贴片(Rivastigmine transdermal system，卡巴拉汀透皮系统，国内有重酒石酸卡巴拉汀胶囊，即艾斯能)适应症，包括以13.3mg/24h这种Exelon贴片治疗重度阿尔茨海默病(AD)。Exelon贴片是获准的首个和唯一的治疗轻、中和重度AD患者的透皮贴片。卡巴拉汀的化学结构式如下：

卡巴拉汀母核中含有1个手性碳原子，主要是由工艺引入，在终产品中可能会残留R型光学异构体杂质，为了保证药物的安全性及有效性，需采用适合的手性柱分离其光学异构体，并对其质量进行严格地控制。

中国专利申请20140699941.9中公开了一种高效液相色谱法检测胶囊剂中重酒石酸卡巴拉汀光学异构体的方法，描述了采用α₁-酸性糖蛋白键合硅胶(Chiral-AGP)手性色谱柱，在反相色谱条件下，以磷酸缓冲盐和乙腈作为流动相，检测原料及胶囊剂中的光学异构体。该专利的创新点在于采用反相体系可提高胶囊内容物中主药的提取率，从而便于异构体的准确检测，然而卡巴拉汀贴剂中的主药为重酒石酸卡巴拉汀的游离碱，亲水性较成盐药物差别较大；其次，贴剂中常用的辅料为硅酮或丙烯酸酯聚合物之类的压敏胶，还有一定量的有机溶剂和抗氧化剂等，这些成分相比胶囊剂中的水溶性辅料，是不易在反相体系中溶解的，若要提取贴剂中的主药或杂质，通常需先经过有机溶剂萃取，氮气流吹干，最后再用反相流动相复溶等步骤，操作上非常繁琐。所以，该专利的色谱条件虽也可用于卡巴拉汀贴剂中光学异构体的检测，但反相体系的流动相是不适合作为直接提取溶剂的。

因此，针对如何更有效简便的从贴剂中提取卡巴拉汀及其光学异构体的问题，直接采用正相体系分离，正相溶剂作为提取溶剂是比较合理的。我们按照正相色谱法，采用现有技术中的手性色谱柱ChiralPak OD-H，及流动相正己烷-异丙醇-三氟乙酸-二乙胺等常规参数，考察了卡巴拉汀与其光学异构体的分离情况，但结果表明，虽然其分离度较高，峰型却很宽，灵敏度较低，不能满足当前美国药典(USP36-NF31)和欧洲药典(EP8.0)标准中的限度要求。

因此，目前亟待需要开发一个快速、准确、灵敏地检测卡巴拉汀贴剂中光学异构体的有效方法，同时该方法也可用于检测卡巴拉汀原料中的光学异构体。

发明内容

本发明的目的在于提供一种检测卡巴拉汀贴剂中光学异构体的方法，该方法也可用于检测卡巴拉汀原料中的光学异构体。通过本发明的方法可以实现异构体的有效分离，其专属性强，灵敏度高，准确度好。从而确保了卡巴拉汀原料及卡巴拉汀贴剂中光学异构体的质量可控。为了达到上述目的，本发明采用高效液相色谱法(HPLC)，其通过如下技术方案实现：

一种检测卡巴拉汀贴剂中光学异构体的方法，其特征在于该方法色谱条件为采用直链淀粉类手性柱，以烷烃-低级醇-有机碱溶液为流动相，所述有机碱为乙二胺、二乙胺、三乙胺中的一种，对卡巴拉汀及其光学异构体进行分离测定。