[发明专利]经口腔黏膜给药的含人胰高血糖素样肽-1类似物的药物组合物

说明书

本发明涉及经口腔黏膜给药的含人胰高血糖素样肽‑1类似物的药物组合物，包括高浓度的人胰高血糖素样肽‑1类似物、透明质酸酶、一种以上的黏膜吸附剂、或者进一步含有或者不含有一种以上的增稠剂，所述的药物组合物具有优良的渗透吸收性、生物学活性，且生物利用度高，配方安全无毒。本发明还提供了所述的药物组合物的制备方法，及其在制备治疗高血糖症和/或糖尿病药物中的用途，该药物组合物使用方便，使用过程无毒无刺激，用药起效快，可显著提高患者临床用药的依从性。

技术领域

本发明涉及医药领域，更具体的，本发明涉及一种经口腔黏膜给药的含有人胰高血糖素样肽-1类似物的药物组合物及其制备方法，以及该药物组合物在治疗高血糖症和/或糖尿病方面的用途。

背景技术

糖尿病是一类因胰岛素分泌不足或胰岛素作用障碍，导致血糖过高、出现尿糖，甚至会引发一系列代谢紊乱的慢性疾病。如果糖尿病不能得到及时有效的治疗，还会引起酮症酸中毒、心血管疾病、肾衰竭以及视网膜病变等并发症。糖尿病已成为继肿瘤、心血管疾病之后又一个严重危害人类生命健康的慢性疾病。目前，我国糖尿病患者人数已达1亿，约占全球糖尿病人总数的三分之一，其中2型糖尿病患者占90％以上。

目前，治疗2型糖尿病的药物需要长期服用，主要有二甲双胍类、α糖苷酶抑制剂、磺酰脲类、列奈类、噻唑烷二酮类等化合物药物，以及胰岛素、人胰高血糖素样肽-1类似物等生物药，虽然这些化合物药物短时间内在降低血糖水平方面具良好疗效，但是副作用较大，长期使用会因胰岛素分泌过度导致胰岛细胞功能衰竭。胰岛素和人胰高血糖素样肽-1类似物等生物药在治疗糖尿病相对于化合物药物在副作用方面有一定优势，但需要通过注射给药，，注射给药的方式给患者长期使用带来诸多不便。

Exendin-4是从美国西南部与墨西哥北部地区的希拉毒蜥(Helodermasuspectum)唾液中分离出来的一种39个氨基酸多肽，与哺乳动物以高血糖素样多肽-1(Glucagon like peptide-1，GLP-1)的氨基酸同源性为53％，分子量为4186.57。多种动物模型表明胰腺GLP-1受体对exendin-4和GLP-1有相同的亲和力，并且这两种多肽具有同样的刺激GLP-1受体的功能。因此，exendin-4作为GLP-1类似物，是GLP-1受体的拮抗剂，具有促进胰腺β细胞增殖、改善其功能，以及促进胰岛素分泌，增加机体对胰岛素的敏感性和延缓胃排空、降低食欲，且不易被DPP-Ⅳ降解，可显著改善2型糖尿病患者的空腹及餐后血糖水平。

艾塞那肽是Exendin-4的人工合成物，艾塞那肽注射液(Byetta)1天两次皮下注射；艾塞那肽缓释微球(Bydureon)一周注射一次。但是，艾塞那肽体内半衰期只有2.4h，需要频繁注射，且注射疼痛，导致患者顺应性较差；此外，注射剂使用不便以及可能会产生药物注射副作用(如肠胃道反应、增加胰腺炎、甲状腺癌的患病风险等)，且制造过程复杂，生产成本较高。目前，Exendin-4也可通过现有公知的基因工程重组技术制备得到，较人工合成的具有生产成本更低，可满足大规模生产的特点

经口给药的蛋白质和多肽类药物成为一种理想的改变给药途径。然而，蛋白质多肽类药物经口给药后，会面临肝脏首过效应、胃肠道内蛋白酶降解等问题，导致其生物利用度低。

口腔黏膜作为一种较常见的给药方式，给药方便，患者依从性高；口腔黏膜面积约200cm²，有丰富的血管，药物可以通过毛细血管直接进入体循环，较皮肤药物更易穿透被吸收；低酶活性，避免胃肠道蛋白酶和酸的降解作用及肝脏首过效应，使药物能更好的被吸收；与鼻黏膜相比，口腔黏膜不易损伤。