[发明专利]一种左旋米那普仑中间体有关物质的检测方法

说明书

本发明提供一种左旋米那普仑中间体有关物质的检测方法，该方法采用薄层色谱法进行。本发明的薄层色谱检测方法通过异丙醇对供试样品进行溶解、重结晶，取过滤后的上清液作为供试品溶液，然后以特定配比的展开剂对供试品溶液进行展开和检测，尤其是展开剂A(石油醚和乙酸乙酯比例为3:1～5:1)和展开剂B(石油醚和乙酸乙酯比例为1:2)的联合应用，实现了(1S,5R)‑1‑苯基‑3氧杂‑二环(3.1.0)已烷‑2酮中有关物质的分离鉴定。本发明的检测方法对有关物质的展开效果较好，斑点清晰易于分辨，且方法简便，易于操作。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种左旋米那普仑中间体有关物质的方法。

背景技术

(1S,5R)-1-苯基-3氧杂-二环(3.1.0)已烷-2酮是一种医药中间体，其结构式如下：

分子式C₁₁H₁₀O₂，分子量174.196。其通常由苯乙腈和环氧氯丙烷合成(FR2302994B；J.Org.Chem.，1996，61，915-923；CN100513402C等)。

该中间体也是合成治疗抑郁症的药物—米那普仑或左旋米那普仑的关键中间体(参见Bernard Bonnaud et al.，Journal of Chromatography，1985，318，398-403；Satoshi Shuto et al.，TetrahedronLetters，1996，37，641-644；Satoshi Shuto et al.,J.Med.Chem.，1998，41，3507-3514；Doyle and Hu，Advanced Synthesis and Catalysis，2001，343，299-302；WO2010086394A等)，该中间体的纯度直接影响下游产物的收率和纯度。申请人实验发现，当直接以市售的该中间体合成(1S,5R)-N，N二乙基-2-羟甲基-1-苯基环丙甲酰胺时，产物纯度不到70％，而对该中间体进行提纯之后投料，(1S,5R)-N，N二乙基-2-羟甲基-1-苯基环丙甲酰胺的纯度可达到99％以上，因此推测该中间体原料中含有大量杂质未参与反应，或参与反应生成了副产物，大大降低了目标产物的收率。查阅现有技术，有多篇关于左旋米那普仑有关物质或光学异构体检测方法的文献报道(Synthesis andCharacterization of Process Related Impurities of (±)-Milnacipran，P.RajaGopal et al.，J.Chin.Chem.Soc.，2013，60，639-644；Chiral HPLC Analysis ofMilnacipran and Its FMOC-Derivative on Cellulose-Based Stationary Phases，ANGELA PATTI et al.，CHIRALITY，2008，20，63–68等)，但还没有专门针对左旋米那普仑中间体-(1S,5R)-1-苯基-3氧杂-二环(3.1.0)已烷-2酮有关物质的检测方法公开。

在有关物质的质量控制方面，色谱法由于方法简便、快速，并且可以同时反映化学组成及含量情况，已经成为应用范围最广，最主要的方法之一。常用的色谱法有以下几种：高效液相色谱法(HPLC)，薄层色谱法(TLC)，气相色谱法(GC)和高效毛细管电泳法(HPCE)等。其中，HPLC由于分离效率高、分析速度快、灵敏、检测手段多样性等特点，已经成为有关物质鉴定方法的首要选择。然而当发明人通过HPLC色谱法对含杂质的中间体进行检测，发现含杂质的样品与提纯后的样品其HPLC色谱图并无明显差异，而熔点测试也显示二者无明显差异，因此迫切需要开发其他有效的检测方法。TLC色谱法除了具有HPLC色谱法分离能力强、灵敏度高等优点外，还具有可同时展开多个试样，所用仪器简单，操作方便的特点。因此最终尝试选择薄层色谱对左旋米那普仑中间体的有关物质进行质量控制。