[发明专利]氮杂环类化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及氮杂环类化合物及其应用，尤其是具有NS3丝氨酸蛋白酶抑制活性的氮杂环类化合物及其制备预防和/或治疗病毒感染疾病的药物中的应用。

背景技术

据统计，全球大约有1.3-1.7亿人感染丙型肝炎病毒，大约是感染艾滋病毒人数的2倍。丙型肝炎病毒(HCV)感染可致严重的如肝硬化、肝癌等晚期肝病，严重威胁人类健康。目前，丙型肝炎病毒感染率较高的地区为在非洲及中东地区。

HCV隶属于黄病毒(Flaviviridea)科，为单股正链RNA病毒，在核衣壳外包绕含脂质的囊膜，囊膜上有刺突。HCV的基因组长9500-10000bp，在5'非编码区的下游紧接一开放的阅读框(open reading frame，ORF)，其基因组排列顺序为5'-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4-NS5-3'，能编码约3010-3033个氨基酸的多聚蛋白前体，后者可经宿主细胞和病毒自身蛋白酶作用后，裂解成10种病毒蛋白，包括结构蛋白和非结构蛋白。其中，结构蛋白参与病毒的组装，而非结构蛋白包括NS2，NS3,NS4A，NS5A和NS5B，非结构蛋白对比病毒的生活周期非常重要，是病毒基因复制、表达的核心催化区域。NS3蛋白还具有螺旋酶活性，参与解旋HCV-RNA分子，以协助RNA复制；NS4的功能尚不清楚；NS5A是一种磷酸蛋白，可以与多种宿主细胞蛋白相互作用，对于病毒的复制起重要作用；而NS5B则具有RNA依赖的RNA聚合酶活性，参与HCV基因组复制。NS2/NS3形成的连接由NS3的N末端180个氨基酸与NS2的含Zn2+的金属蛋白酶催化裂解；NS3/NS4A、NS4A/NS4B、NS4B/NS5A和NS5A/NS5B形成的连接由位于NS3的N末端的丝氨酸蛋白酶催化裂解。

NS3丝氨酸蛋白酶是HCV复制周期中的重要蛋白。研究表明，抑制NS3丝氨酸蛋白酶活性可以有效地抑制病毒的增殖与复制，因此，NS3丝氨酸蛋白酶成为了抗丙型肝炎病毒药物研发的热点。为了更好的满足市场需求，本发明提供了一类新型的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂。

发明内容

鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是在于提供一种氮杂环类化合物，以开发成为一种新型的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，应用于因丙型肝炎病毒、登革热病毒或西尼罗河病毒等病毒感染引起的相关疾病治疗的领域中。

本发明的具体技术方案如下：

本发明提供了一种式(Ⅰ)所示的化合物：

或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、前药、活性代谢物及代谢物的药学上可接受的盐及其混合物形式；

其中，为各自独立的单键或双键；

R₁和R₂独立地选自芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；

R₃选自R₅、-C(O)-R₅、-S(O)-R₅或-S(O)₂-R₅；

R₄选自氢原子、卤素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、氧代、芳基、杂芳基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基或杂环烷基；

n为0或1；

R₅为芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基或杂环烷基。

优选的，所述的化合物其具有如式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示结构：

其中，R₁和R₂独立地选自芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；

R₃选自R₅、-C(O)-R₅、-S(O)-R₅或-S(O)₂-R₅；

R₄选自氢原子、卤素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、氧代、芳基、杂芳基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基或杂环烷基；