[发明专利]一种用于制备盐酸伊伐布雷定α晶型的方法

说明书

本发明涉及一种用于制备盐酸伊伐布雷定α晶型的方法。具体而言，本发明涉及式I所示的盐酸伊伐布雷定α晶型的制备方法，其特征是盐酸伊伐布雷定的无定形或其他晶型在甲苯、乙酸丁酯或4‑甲基‑2‑戊酮等高沸点不良溶剂中高温搅拌转晶。利用本法制备盐酸伊伐布雷定α晶型，操作过程简便，产品收率高、易干燥。

技术领域

本发明涉及一种用于制备盐酸伊伐布雷定α晶型的方法，使用本法制得的盐酸伊伐布雷定可作为活性成分用于药物制剂的生产。

背景技术

盐酸伊伐布雷定(Ivabradine hydrochloride)，化学名3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲氨基]丙基]-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮盐酸盐，结构式如式(I)所示：

盐酸伊伐布雷定具有价值极高的药理性能和治疗作用，尤其是对心率减缓的性能，使得其可用于治疗或预防心肌局部缺血的各种临床症状，如心绞痛、心肌梗塞和伴发的节律紊乱，而且可以用于治疗或预防各种涉及节律紊乱特别是室上性节律紊乱的病状。

最早报道有关该化合物制备的专利是EP0534859(相关专利为US5296482)，该专利描述了伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐的制备方法，尤其包括其盐酸盐的制备方法，但该专利并未对涉及的任何晶型申请保护。由于盐酸伊伐布雷定具极高的药用价值，后续专利申请公开了大量的相关研究技术，包括多项晶型专利申请。

CN1305856C公开了盐酸伊伐布雷定α晶型，以甲苯/1-甲基-2-吡咯烷酮混合物为溶剂，结晶分离得到。

CN1827600B公开了盐酸伊伐布雷定β晶型，盐酸伊伐布雷定在水或者水和异丙醇的混合溶剂中加热溶解，冷却结晶，收集晶体，为四水合物。

CN100404512C公开了盐酸伊伐布雷定βd晶型，将β晶型以5℃/min加热至80℃脱水形成。

CN100402502C公开了盐酸伊伐布雷定γ晶型，盐酸伊伐布雷定在2-乙氧基乙醇中加热溶解，冷却结晶，过滤收集晶体，为一水合物。

CN100432057C公开了盐酸伊伐布雷定γd晶型，将γ晶型以5℃/min加热至80℃脱水形成。

CN1948292A公开了盐酸伊伐布雷定δ晶型，盐酸伊伐布雷定在乙腈中加热溶解，冷却结晶，过滤收集晶体，产物含水量为2.8％。

CN1948293A公开了盐酸伊伐布雷定δd晶型，将δ晶型以10℃/min加热至85℃脱水形成。

EP2460797A公开了盐酸伊伐布雷定Ⅰ晶型，伊伐布雷定游离碱在HCl/乙腈中成盐析晶。

EP2780327A公开了盐酸伊伐布雷定Ⅱ、Ⅲ两种晶型，盐酸伊伐布雷定分别在甲乙酮/四氢呋喃混合溶剂和甲乙酮中，溶解，冷却析晶，过滤干燥。

EP2773620A公开了盐酸伊伐布雷定Ⅳ晶型，盐酸伊伐布雷定在甲苯、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或它们的混合溶剂中打浆，过滤收集晶体，干燥。

EP2534135A公开了盐酸伊伐布雷定Z、X、K三种晶型，盐酸伊伐布雷定溶于异丙醇中，析晶得到晶型Z，晶型Z在22℃下真空干燥得到晶型X，晶型Z在70℃下真空干燥得到晶型K。

WO2012025940公开了盐酸伊伐布雷定ζ晶型，盐酸伊伐布雷定在乙腈中重结晶，收集晶体后，控制湿度干燥。

EP2781509A公开了盐酸伊伐布雷定ε晶型，盐酸伊伐布雷定在含水的3-戊酮或2-丁酮中打浆，过滤收集晶体，干燥。

CN101805289A公开了盐酸伊伐布雷定ω晶型，盐酸伊伐布雷定溶于水后，冻干。