[发明专利]包括抗氧化剂的皮肤填充剂组合物

说明书

本申请是申请日为2012年6月1日、申请号为“201280036621.4”、发明名称为“包括抗氧化剂的皮肤填充剂组合物”的发明专利申请的分案申请。

相关申请

本申请要求2011年6月3日提交的美国临时专利申请No.61/493,309的优先权和权益，该专利的全部公开内容通过引用并入本文。

背景

本发明一般整体涉及皮肤填充剂组合物，且更具体地涉及包括抗氧化剂的可注射皮肤填充剂组合物。

皮肤衰老为一种渐进的现象，它随着时间的推移而发生且可受生活方式因素(诸如饮酒、吸烟和日光照射)的影响。面部皮肤衰老的特征为萎缩、松弛和发胖。萎缩对应于皮肤组织厚度的大量减少。皮下组织的松弛导致皮肤过量和下垂并且导致面颊和眼睑的外观下垂。发胖是指通过面部和颈部的底部肿胀而过量重量的增加。这些变化通常与干燥、弹性的丧失和粗糙的纹理相关。

透明质酸(hyaluronan)，也称为透明质酸(hyaluronic acid)(HA)，为广泛分布在人体的结缔、上皮和神经组织中的非硫酸化的糖胺聚糖。透明质酸大量存在于皮肤的不同层中，在那里其具有多个功能诸如(如)确保良好的水合，有助于细胞外基质的组化，充当填充剂物质；并参与组织修复机制。然而，随着年龄的增长，皮肤中存在的透明质酸、胶原蛋白、弹性蛋白和其它基质聚合物的量会减少。例如，反复暴露于紫外光(如来自太阳)引起皮肤细胞降低其透明质酸的产量以及增加透明质酸降解的速率。该透明质酸的丧失产生各种皮肤状况诸如(如)患有缺陷、瑕疵、疾病和/或病症等。例如，皮肤中的水含量和皮肤组织中透明质酸水平之间存在密切相关性。随着皮肤衰老，皮肤中透明质酸的数量和质量减少。这些变化导致皮肤干燥并且产生皱纹。

因为填充剂可替换丧失的内源性基质聚合物或增强/促进现有基质聚合物的功能，所以皮肤填充剂可用于治疗软组织病患以及用于其它皮肤治疗以便治疗这些皮肤状况。在过去，已将此类组合物用于化妆品应用以填充皱纹、纹、褶皱、疤痕和增强皮肤组织，诸如(如)使薄唇丰满或填充凹眼或浅颊。一种常见的用于皮肤填充剂组合物的基质聚合物为透明质酸。因为透明质酸对人体来说为天然的，它一般具有很好的耐受性并且对治疗多种皮肤状况具有相当低的风险。

最初地，包含透明质酸的组合物由天然存在的聚合物制得，所述聚合物以未交联的状态存在。作为皮肤填充剂，天然存在的透明质酸尽管对水分子显示出极好的生物相容性和亲和力，但是显示出弱的生物力学性质。一个主要的原因为该聚合物为未交联的，所以其高度可溶且因此当将其施用于皮肤区域时，其被快速地清除。这种体内清除主要由聚合物的快速降解来实现，所述快速降解主要为经由透明质酸酶的酶降解和经由自由基的化学降解。因此，尽管仍具有商业用途，但是包含未交联的透明质酸聚合物的组合物易于在施用之后几天内进行降解且因此需要相当频繁的再注入以维持其皮肤改善效果。

为了使这些体内降解途径的影响最小化，将基质聚合物彼此交联以形成稳定的水凝胶。因为包含交联的基质聚合物的水凝胶为较多固体物质，所以包含此类水凝胶的皮肤填充剂在植入点处保持时间更长。此外，这些水凝胶更适于用作皮肤填充剂因为其较多固体的性质改善填充剂的机械性能，使填充剂更好的举起并填充皮肤区域。透明质酸聚合物通常与交联剂交联以在透明质酸聚合物之间形成共价键。此类交联的聚合物形成对降解更耐受的水溶性较小的水凝胶网络，并因此比未交联的透明质酸组合物需要较低频率的再注入。

维生素C，也称为抗坏血酸或AsA，以抗氧化剂而熟知，其还原且因此中和活性氧物质(诸如过氧化氢)从而降低对各种临床有益的氧化应激，包括治疗心血管疾病、高血压、慢性炎性疾病、糖尿病和具有重度烧伤的病患。例如，除了这些益处之外，维生素C充当抗炎剂并促进胶原蛋白生成和血管生成。已知维生素C通过在酶促反应中充当辅因子以促进胶原蛋白形成、生长并维持血管和软骨来促进胶原蛋白生成和/或血管生成。已知维生素C抑制酪氨酸酶的生物学功能以预防黑色素形成或减轻黑色素沉着。由于这些原因，开发含有维生素C的皮肤填充剂组合物存在关注。

维生素C在暴露于空气、光和热时一般为不稳定的。在某些水平时，它也被认为具有细胞毒性。当将维生素C与透明质酸凝胶物理混合并注入皮肤时，所述维生素C在小于一周内从该混合物中完全释放。