[发明专利]一种注射用交联透明质酸凝胶及其制备方法

说明书

本发明涉及交联透明质酸技术领域,特别涉及一种注射用交联透明质酸凝胶及其制备方法：第一部分透明质酸溶解在含有交联剂的NaOH溶液中，混匀，交联得凝胶1；将第二部分透明质酸溶解在加入交联剂的NaOH溶液中，混匀后，再与凝胶1混匀交联；交联完成后调节pH至中性、透析。本发明的梯度交联与单一交联相比，具备高内聚性、高粘弹性，填充能力强，在皮下组织中维持时间长，减少了凝胶移位的发生。制备的凝胶分子间网络更加紧密，提高了交联的效率，使凝胶结构更加稳定，网络结构稳定，其抗酶解性能明显增强，可以在体内维持更长的时间。

技术领域

本发明涉及交联透明质酸技术领域,特别涉及一种注射用交联透明质酸凝胶及其制备方法。

背景技术

透明质酸(Hyaluronic acid，HA)是一种直链高分子粘多糖，由N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖酸组成，广泛存在于动物体和微生物体中，无种属差异性，无免疫原性，具有很高的安全性，因此是当今医学界深受欢迎的新型生物医学材料，具有很高的医用价值。

在微创手术中，软组织填充手术越来越受欢迎，主要是填充皱纹、填平凹陷部位、修正面部轮廓(丰唇、填充苹果肌和隆鼻)。在所用的软组织填充剂中，透明质酸因其安全性高、生物相容性好、术后的不良反应少、注射后填充效果立即显现等优势成为国内外最常用的软组织填充剂。

非交联的HA在体内会很快降解吸收，难以维持理想的填充效果，因此交联HA应运而生。HA经交联后抗酶解能力明显提升，可以获得更持久的填充效果。目前市场上用于软组织填充的透明质酸凝胶，均为交联HA。目前常用的交联剂有：1,4-丁二醇二缩水甘油醚(1,4-Butanediol diglycidyl ether，BDDE)、二乙烯基砜(Divinyl sulfone，DVS)等。

公开号为CN 102863631 A的专利提供了一种制备外科整形用交联透明质酸凝胶的方法。其特征在于，将HA溶于NaOH水溶液与二甲基亚砜的混合液，加入交联剂(1,4-丁二醇二缩水甘油醚或分子量为500-6000的聚乙二醇二缩水甘油醚)，交联完成后用丙酮沉淀，干燥真空得到交联HA粉末。将HA粉末溶胀后用注射水和生理盐水洗涤，得到交联HA凝胶。此过程工艺较为复杂，而且加入了二甲基亚砜，给后续洗涤纯化带来压力。

公开号为CN 103333349 A的专利发明了一种注射用透明质酸-胶原蛋白复合水凝胶的制备方法，其特征在于先将透明质酸在碱性溶液中溶解，在加入胶原蛋白搅拌均匀，加入交联剂(聚乙二醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚等中的一种)交联，凝胶经纯化后粉碎制粒。胶原蛋白的加入使得透明质酸的交联效率下降，这就会使凝胶粘弹性不佳，填充能力不强。

公开号为CN 102573941 A的专利提供了一种改性透明质酸聚合物组合物的方法，其特征在于透明质酸的羟基与二乙烯基砜反应，羟基转化为2-(乙烯基磺酰基)乙氧基。在特定的转化率下，已衍生化的透明质酸与含两个以上硫醇基的硫醇化的聚乙二醇反应，交联后的透明质酸可用于关节注射治疗急性或慢性炎症。但此法需要控制衍生化透明质酸的转化率，工艺要求高，不利于规模化生产。

发明内容

为了解决以上现有技术中注射用透明质酸凝胶存在的制备过程不清洁安全环保，凝胶内聚性、粘弹性不佳，抗酶解能力弱、填充能力不强的问题，本申请公开了一种具有较高的内聚性、粘弹性，及较强填充能力，同时植入皮下不易发生移位，而且抗酶解能力更强，可以维持更长时间填充效果的注射用交联透明质酸凝胶。

本发明还提供了所述注射用交联透明质酸凝胶的制备方法。

本发明是通过以下步骤得到的：

一种注射用交联透明质酸钠凝胶，通过以下步骤得到：

(1)第一部分透明质酸溶解在含有交联剂的NaOH溶液中，混匀，交联得凝胶1；