[发明专利]一种具有心脑血管疾病防治活性的青蒿素酯类化合物、其制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有药学活性的化合物，尤其是一种具有心脑血管疾病防治活性的化合物。

背景技术

青蒿素是由以我国科学家屠呦呦为代表的科研团队于1971年首次从菊科植物黄花蒿叶中提取分离到的一种具有过氧桥结构的倍半萜内酯类化合物,并将其应用于恶性疟疾的治疗。几十年来，为了达到提高青蒿素的药效、水溶性、脂溶性或者提升其生物利用率、延长其半衰期等目的，人们对青蒿素进行了系列的改进和衍生，开发出了大量的半合成衍生物,例如:二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯等。

在药物的长期模型试验及临床应用中发现，除了具有抗疟活性外,这些人工改进的化合物有时还具有其他方面的活性，并有望形成具有重要实用价值的药物研发和利用新方向。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种经验证具有心脑血管疾病防治活性的青蒿素酯类化合物。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案如下：

一种具有心脑血管疾病防治活性的青蒿素酯类化合物，所述化合物的结构通式为：

作为本发明的一种优选技术方案，所述化合物为具体化学通式为：(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-八氢-3-[N–(α-R₁)R₂二硫代甲酸基]亚甲基-6，9-二甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃并[4,3-j]-1,2-苯并二噻平-10(3H)醇。

作为本发明的一种优选技术方案，所述R₁为甲氧羰基。

作为本发明的一种优选技术方案，所述R₁为羧基。

作为本发明的一种优选技术方案，所述R₂为甲氨基。

作为本发明的一种优选技术方案，所述R₂为苯乙氨基。

作为本发明的一种优选技术方案，所述R₁为甲氧羰基且所述R₂为甲氨基。

作为本发明的一种优选技术方案，所述R₁为羧基且所述R₂为苯乙氨基。

上述具有心脑血管疾病防治活性的青蒿素酯类化合物的制备工艺，其路线流程为：

其中，所述反应溶剂采用氮氮二甲基甲酰胺或醇类有机溶剂。

上述具有心脑血管疾病防治活性的青蒿素酯类化合物用于制备心脑血管疾病相关药物。

采用上述技术方案所产生的有益效果在于：申请人的研究团队在青蒿素衍生物药物的长期模型试验及临床应用中发现，除了具有抗疟活性外,这些人工改进的化合物有时还具有其他方面的活性，基于此，申请人对一些青蒿素衍生物进行了一系列试验验证，并从中发现了上文所述的具有显著降血糖、降血脂效用的化合物，有望形成具有重要实用价值的心脑血管防治新药，并拓展相关药物的应用范围和研发方向。

具体实施方式

以下实施例详细说明了本发明。本发明所使用的各种原料及各项设备均为常规市售产品，均能够通过市场购买直接获得。

实施例1

制备化合物：(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-八氢-3-[N–(α-甲氧羰基)甲氨基二硫代甲酸基]亚甲基-6，9-二甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃并[4,3-j]-1,2-苯并二噻平-10(3H)醇。所述化合物的结构式为：

制备工艺流程：向反应釜中加入3.62g(0.01mol)的(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-八氢-3-溴亚甲基-6，9-二甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃并[4,3-j]-1,2-苯并二噻平-1(3H)醇和25mL DMF，搅拌，加入2.24g(0.012mol)的N-(α-甲氧羰基)甲基氨基二硫代甲酸钠，反应12小时，减压蒸出溶剂；残渣加入20mL乙酸乙酯和20mL水，搅拌，分层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得目的化合物：(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-八氢-3-[N–(α-甲氧羰基)甲氨基二硫代甲酸基]亚甲基-6，9-二甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃并[4,3-j]-1,2-苯并二噻平-10(3H)醇，收率77.7％，经试验验证，具有良好的降血脂、降血糖等心脑血管病防治活性(参见实施例3)。

实施例2