[发明专利]水溶性含邻硝基酚酮卟啉及其Schiff碱铜卟啉配合物、其合成方法与应用

说明书

本发明公开了一类水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱铜卟啉配合物、其合成方法与应用，属于化学应用领域。本发明首先以官能团修饰为主要手段，介绍了含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱配合物的合成方法。其次介绍了其生物活性方面的应用，包括与小牛胸腺DNA (ct‑DNA) 的相互作用及体外抗肿瘤的研究。此外，本发明通过改性的手段，将吡啶基阳离子引入到卟啉环上，大大增加了亲油性卟啉化合物的亲水性，溶解性的增大克服了卟啉衍生物的一大缺陷，使其抗癌性能显著增高。通过对其应用的研究，初步认为本发明中合成的这类水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱配合物具有较好的体外抗肿瘤活性。

技术领域

本发明介绍了一类水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱铜卟啉配合物、以及其合成方法；本发明还涉及该类水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱铜卟啉配合物与小牛胸腺DNA(ct-DNA)的相互作用及在体外抗肿瘤方面的应用。

背景技术

恶性肿瘤是目前全球范围内引起人类死亡的第二大疾病，严重威胁人类健康，每年都有数以百万的人死于癌症。因此，开发新型有效的抗癌药物是当今世界十分迫切的重要课题。自从人类在上世纪五十年代将血卟啉用做肿瘤手术中的荧光定位剂以来，卟啉及其衍生物就引起了科学家们极大的兴趣。卟啉类化合物由于具有良好的生物兼容性，对肿瘤组织有着特殊的亲和力，能够有效杀灭患者体内恶性肿瘤细胞且无毒副作用，是临床研发抗肿瘤类药物重点关注领域及研发方向。但同时由于卟啉化合物具有较大的刚性空间构型，使得其在水中的溶解度几乎为零，这大大限制了卟啉化合物在医学方面的应用。吡啶基、磺酸基、氨基、羧基等大极性基团具有良好的水溶性，将卟啉环与大极性基团结合在一起，可以得到相应的水溶性卟啉衍生物。水溶性阳离子卟啉被认为是具有“双重作用”的化合物，其原因在于水溶性阳离子卟啉化合物一方面能与带有负电荷的水溶性DNA稳定结合，另一方面可利用其光活性裂解DNA。另外，水溶性阳离子卟啉化合物也应用于PDT、癌症检测、人造核酸酶、抑制病毒等领域，因此水溶性阳离子卟啉与DNA的相互作用及抗肿瘤活性研究成为近年来的研究热点。

发明内容

本发明的目的是提供一类水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱铜卟啉配合物、以及其合成方法和应用。

本发明的第一个目的是提供水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱铜卟啉配合物，结构式如下：

本发明的第二个目的是提供上述水溶性含邻硝基酚铜卟啉的合成方法，包括以下步骤：

(1)5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉的合成

以3-甲氧基-4-羟基-5硝基苯甲醛、4-吡啶甲醛和吡咯为原料，丙酸和丙酸酐为溶剂在140℃下进行反应，将反应产物减压蒸馏，剩余溶剂中加入无水甲醇，低温放置析出沉淀，过滤收集滤饼进行柱层析，以二氯甲烷和石油醚混合液(V/V＝1/1)作流动相，不同体积比的二氯甲烷和乙醇的混合液做洗脱剂，收集第5色带，去除溶剂、干燥后，得到5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉；

(2)5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉的合成

以5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉和碘甲烷为原料，无水DMF为溶剂，进行甲基化反应，反应完毕后加入三氯甲烷，析出沉淀，过滤并将滤饼洗涤、干燥，得到5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉；

(3)水溶性含邻硝基酚铜卟啉的合成

将5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉溶于无水DMF中，加入溶有无水氯化铜的无水甲醇溶液进行反应，反应完毕后，减压蒸去甲醇，滴加丙酮，析出沉淀、过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，干燥，得到水溶性含邻硝基酚铜卟啉。