[发明专利]一种制备盐酸阿呋唑嗪的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种制备盐酸阿呋唑嗪的方法。

背景技术

盐酸阿呋唑嗪(Alfuzosin Hydrochloride)，其化学名为N-[3-[(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)甲基氨基]丙基]-2-四氢呋喃甲酰胺盐酸盐，是一种α-肾上腺素受体拮抗剂，可选择性地阻断分布于膀胱、尿道和前列腺三角区的突触后肾上腺素受体，拮抗该受体介导的下泌尿道平滑肌收缩，从而改善良性前列腺增生，改善患者生活质量，具体结构式如下：

化学医药工作者对合成盐酸阿呋唑嗪的方法进行了广泛的研究，其共同点在于以2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉作为关键中间体来合成目标化合物，例如：根据美国专利NO.4,315,007，阿呋唑嗪盐酸盐如下制备：2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉与3-甲胺基丙腈在异戊醇中反应制备N-(4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-N-甲基-2-氰基乙基胺，然后在雷尼镍存在时将其氢化，然后以盐酸处理得到N-(4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-N-甲基丙二胺盐酸盐中间体，再将该中间体与四氢呋喃甲酸反应得到阿呋唑嗪盐酸盐。

通过美国专利NO.4,315,007所述工艺获得的盐酸阿呋唑嗪纯度并不令人满意，而且该工艺将性质不稳定的嘧啶环先导入，降低了工艺的可靠性。

因此，本领域亟需一种路线简单，安全，无精密操作，收率稳定的制备盐酸阿呋唑嗪的方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有的制备盐酸阿呋唑嗪的方法中步骤繁琐、危险性高、产品收率不稳定的缺陷，提供一种适合工业化生产的简单可靠、收率稳定的制备盐酸阿呋唑嗪的方法。

本发明人在研究中意外发现，在3-甲胺基丙腈经还原反应生成胺类化合物时，选择氢化铝锂作为还原剂，不仅可使整个工艺路线变得简捷可靠，同时也避免了用Raney/Ni等催化剂加氢的危险性及难度操作。

为了实现上述目的，本发明提供了一种制备盐酸阿呋唑嗪的方法，该方法包括以下步骤：

①温度控制在15℃以下，将丙烯腈滴入甲胺醇溶液中搅拌，而后常压蒸馏去乙醇，再减压蒸馏得到3-甲胺基丙腈；

②将3-甲胺基丙腈滴入溶有还原剂的有机溶剂中，加热回流，再依次缓慢滴入25％氢氧化钠溶液和蒸馏水，常压蒸馏回收有机溶剂后，减压蒸馏得N-甲基-1，3-丙二胺；

③干燥条件下，将氯化亚砜缓慢滴入2-四氢呋喃甲酸，得2-四氢呋喃甲酰氯；

④温度在5～15℃条件下，将2-四氢呋喃甲酰氯滴入含有缚酸剂、有机溶剂和N-甲基-1，3-丙二胺的混合溶液，滴毕搅拌3小时，用25％氢氧化钠溶液中和，经有机溶剂萃取，得N-(3-甲胺基丙基)-2-四氢呋喃甲酰胺；

⑤将N-(3-甲胺基丙基)-2-四氢呋喃甲酰胺与2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉在有机溶剂存在下，回流搅拌4～10小时，冷却过滤，旋蒸除去有机溶剂，用丙酮分散析出固体，再用混合溶剂重结晶，即得盐酸阿呋唑嗪。

步骤②中所述的还原剂为氢化铝锂；

步骤②中所述有机溶剂为无水乙醚或四氢呋喃；

步骤④中所述的缚酸剂为三乙胺或吡啶；

步骤④中所述的有机溶剂为有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷中的一种；

步骤⑤中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异戊醇中的一种；

步骤⑤中所述的混合溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙醚中的一种或两种；

本发明制备方法简捷，反应可靠，副产物少，安全性高，后处理简便，经济和社会效益显著。

附图说明

图1为本发明的反应式流程图

具体实施方式

实施例1

本实施例制备盐酸阿呋唑嗪的方法包括以下步骤：

①15℃以下，将160.8g(3.0mol，99％)丙烯腈滴入到345.1g(3.0mol，27％)甲胺醇溶液中搅拌，而后常压蒸馏去乙醇，再减压蒸馏得到馏分210.6g，此馏分为3-甲胺基丙腈，产率83.5％；

②将210.3g(2.50mol)3-甲胺基丙腈滴入溶有94.9g(2.50mol)氢化铝锂的4L乙醚溶液，加热回流，再依次缓慢滴入25％氢氧化钠溶液和蒸馏水，滤去不溶物，常压蒸馏回收乙醚后，减压蒸馏得174.3g N-甲基-1，3-丙二胺，产率为79.1％；