[发明专利]一种制备高纯度氯沙坦的方法

说明书

本发明提供一种制备高纯度氯沙坦的方法，该方法将结构式如式A的催化剂加入有机溶剂，滴加酸，搅拌成盐；向该体系中加入化合物1、叠氮钠和四丁基溴化铵，升温搅拌反应后经后处理得到高纯度氯沙坦。使用本发明得到的氯沙坦，纯度高，外观好，纯度可以达到98.4％，单杂可以降低至0.2％。使用该方法，成本较低，收率高，同时本发明的方法操作简单、环境友好，适于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种合成氯沙坦的催化剂及其使用该催化剂制备氯沙坦的方法，属于医药及其中间体制备技术领域。

技术背景

氯沙坦钾(Losartan Potassium)是首个上市的非肽类、口服有效的特异性血管紧张素Ⅱ(AT1)受体拮抗剂，具有服药方便、降压作用显著、副作用小等优点。近年来，氯沙坦钾一直是临床用于治疗高血压的主要药物。

氯沙坦为其游离态或前一步中间体，化学名为：{2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基-1H-咪唑-5-基}甲醇。其与氢氧化钾等含钾的盐或碱反应即可以得到氯沙坦钾。

文献中报道的合成氯沙坦所用的催化剂一般为铵盐、锌盐或三乙胺盐等，所得氯沙坦纯度一般为96-97％，且外观较差，后续合成氯沙坦钾需要多次脱色才能得到质量合格的氯沙坦钾。本发明提供一种制备氯沙坦的催化剂及其用该催化剂制备氯沙坦的方法，该催化剂方便易得，且用其制备得氯沙坦纯度高、外观好，合成工艺适用工业生产并能产生经济效益。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备高纯度氯沙坦的方法，该方法包括以下步骤：

1)将结构式如式A的催化剂加入有机溶剂，滴加酸，搅拌成盐；

2)向上述体系中加入化合物1、叠氮钠和四丁基溴化铵，升温搅拌反应；

3)将上述反应混合物降温，加入氢氧化钠溶液和水，进行皂化；

4)静置分液，水相中加入亚硝酸钠和水，搅拌；

5)降温，加入盐酸进行酸化，并加入乙酸乙酯进行分散，搅拌析晶；

6)抽滤，烘干得氯沙坦。

所述式A中的R¹基为氢、C₁～C₄的烷基、C₆～C₁₀的芳香基，R²基为氢、C₁～C₄的烷基、C₆～C₁₀的芳香基，n为1或2。

化合物1化学名为：4’-((2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1’-联苯]-2-腈，也可简称为氯腈。

所述步骤1)中所用的酸可以是无机酸选自硫酸、盐酸中的一种，也可以是有机酸选自乙酸、三氟乙酸、草酸、磺酸中的一种；

所述步骤1)中所用催化剂和酸的摩尔比例为1：1～2：1；

所述步骤1)中所用有机溶剂为芳烃类溶剂，如甲苯、二甲苯、氯苯等；

所述步骤1)中所用的有机溶剂的体积与投入化合物1的质量比为2：1(V/W)～3：1(V/W)、优选为2.4：1；

所述步骤2)中化合物1、叠氮钠投入量摩尔比例为1：2.0～1：2.5，优选为1：2.3；四丁基溴化铵与叠氮钠投入量的摩尔比为：1：12.5～1：25，优选为1：23；

所述步骤3)中降温的温度范围为45～60℃，优选为50-55℃；

所述步骤4)中搅拌的时间为10～30min，优选为20min；