[发明专利]一种高纯度替加环素的精制方法

说明书

本发明公开了一种高纯度的替加环素的精制方法，通过将替加环素粗品加入到超临界流体萃取仪萃取罐中，加入夹带剂，经过萃取后，混合的差向异构体被去除，得到高纯的替加环素。本发明保证替加环素在纯化操作上对温度、湿度的严格要求，设计出一条溶剂残留少，精制纯度高，操作简单，工艺绿色环保的精制方法。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体为替加环素的纯化方法，更确切的说是(4S，4aS，5aR，12aS)-9-(2-叔丁基氨基乙酰氨基)-4，7-双二甲氨基-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺的纯化方法。

背景技术

替加环素英文名Tigecycline，tygacil，别名 9－叔丁基甘氨酰氨基米诺环素，丁甘米诺环素，化学名(4S，4aS， 5aR，12aS)-9-(2-叔丁基氨基乙酰氨基)-4，7-双二甲氨基-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺。替加环素（Tigecycline）是由惠氏（Wyeth）公司开发的一种9-叔丁基甘氨酰胺米诺环素衍生物，具有超广谱的抗菌活性，其抗菌谱包括革兰阳性和革兰阴性的好氧菌及厌氧菌等临床分离的重要致病菌。2005年6月美国FDA批准用于成人复杂皮肤及软组织感染（cSSSLs）和成人复杂的腹内感染。本品是首个被批准用于临床的静脉内给药的甘氨酰环素类抗生素。其化学结构为：

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替加环素通过与细菌核糖体30S亚基结合，阻碍氨酰-tRNA进入人核糖体A位点，抑制细菌蛋白质的翻译，从而抑制氨基酸残基结合到延伸肽链。至今为止，未观察到替加环素与其他抗菌药物存在耐药交叉性。

在替加环素中，存在一对差向异构体，如下式所示。替加环素的4号碳原子上的N-二甲基在合成的过程中很可能会发生转化。在替加环素的合成过程中，为了减少这种异构体的转变，替加环素应维持pH值在6以上的环境，其次在贮藏的过程中需要低温、防潮。

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成品替加环素中，不仅存在这异构体杂质还有可能有其他的杂质。在合成过程中也有中间体可能成为成品的杂质。

文献（Krishan L, Sum P E, Horne J M, et al. Tigecycline and methods ofpreparation[P]. WO2006130418,2006-12-07.）中有报道，利用乙醇/丙酮重结晶的方法对替加环素进行纯化，但是因替加环素在加热的情况下不稳定，容易降解成差向异构体。沙琦等用醋酸异丙酯打浆去除差向异构体，打浆提纯不需要加热所以替加环素不易降解，之后进行冷却结晶，得到替加环素HPLC纯度99.87%，差向异构体0.08%，其他最大单杂0.03%。但是该方法仅用抽滤去除醋酸异丙酯溶剂，溶剂去除不彻底，有残留。

公开号为CN105085311的发明提出了一种替加环素或其盐的高效纯化方法，将替加环素粗品或其可药用盐与至少两种极性质子溶剂合并，在-10~50℃搅拌混合10min-6h，过滤获得纯化的替加环素。该方法解决了常规纯化方法对纯化条件如温度、湿度要求高的难题，操作简单，但是本方法需要使用大量的有机溶剂。