[发明专利](1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺D-扁桃酸盐（Ⅰ）的生物制备方法

说明书

本发明提供了一种(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺D‑扁桃酸盐(Ⅰ)的生物制备方法。具体地，本发明方法包括以下步骤：(a)在液态反应体系中，以式Ⅵ化合物为底物，在辅酶存在下，在羰基还原酶催化下，进行不对称还原反应，从而形成式Ⅴ化合物；(b)式Ⅴ化合物与膦酰基乙酸三乙酯反应得式Ⅳ化合物；(c)式Ⅳ化合物经氨解、霍夫曼降解后与D‑扁桃酸成盐制得式Ⅰ化合物。本发明还提供了一种反应体系，包括：(i)水性溶剂；(ii)底物，所述底物为式VI化合物；(iii)辅酶；(iv)羰基还原酶；(v)共底物；和(vi)用于辅酶再生的酶。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺D-扁桃酸盐的制备方法。

背景技术

替卡格雷(ticagrelor)，化学名[1S-[1α,2α,3β(1S,2R),5β]]-3-[7 -[2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶- 3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，是由阿斯利康公司(AstraZeneca A B)研发的一种口服抗血小板药物。该药能可逆地作用于ADP P2Y12受体，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服起效迅速，临床用于降低急性冠状动脉综合征患者的血栓性心血管事件发生率。

替卡格雷的结构式如下：

(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(Ⅱ)是合成替卡格雷的关键中间体，因其是油状物，不利于保存及质控，故通常将其成D-扁桃酸盐制得(1R,2S)-2 -(3,4-二氟苯基)环丙胺D-扁桃酸盐(Ⅰ)。

专利WO 2008018822公开了一种制备化合物(Ⅱ)的如下方法：

以邻二氟苯为起始原料，与氯乙酰氯发生傅-克酰化反应得化合物(Ⅵ)，化合物(Ⅵ)在S-2-甲氧基-CBS-噁唑硼烷(须由三甲氧基硼烷和S-二苯基脯氨醇原位制备)催化下与硼烷-二甲硫醚络合物进行CBS不对称还原得化合物 (Ⅴ)，化合物(Ⅴ)与膦酰基乙酸三乙酯经环丙烷化反应得化合物(Ⅳ)，化合物(Ⅳ)经氨解、霍夫曼降解制得替卡格雷关键中间体(1R,2S)-2-(3,4- 二氟苯基)环丙胺(Ⅱ)。

该方法中CBS还原反应的催化剂S-2-甲氧基-CBS-噁唑硼烷性质不稳定，未商品化，必须由三甲氧基硼烷和S-二苯基脯氨醇原位制备，增加了操作工序，不利于工业化生产；而还原剂硼烷-二甲硫醚络合物则在后处理时放出恶臭的二甲硫醚气体，不利于生产的劳动保护。参照该方法操作，用原位制备的S-2 -甲氧基-CBS-噁唑硼烷和硼烷-二甲硫醚络合物还原化合物(Ⅵ)，于40℃反应1h制得化合物(Ⅴ)，其ee值仅为76％。参照该法制得的(1R,2S)-2-(3, 4-二氟苯基)环丙胺(Ⅱ)的ee值为81％。

在发明人申请专利CN201410139006中，对该工艺CBS还原反应进行了优化，改进后为S-2-甲基-CBS-噁唑硼烷和硼烷-四氢呋喃络合物还原化合物(Ⅵ) 得化合物(Ⅴ)，将ee值由76％提高至98-99％。由于该反应对反应条件的控制较为严苛，在放大实验中发现产物ee值较难达到99％，稳定在96-97％，反应后淬灭反应时，体系出现剧烈放热，存在明显的安全隐患。