[发明专利]一种双嘧达莫原料药的生产方法

说明书

本发明提供了一种双嘧达莫的原料药的生产方法，涉及化学原料药合成领域，包括步骤：尿素的羰基保护后与2,3‑二氨基丁二酸发生缩合，缩合反应产物羟基经过氯化，然后用哌啶去取代氯，得到的产物水解得到含有两个羰基的化合物，对产物进行分离，分离产物与二乙醇胺发生缩合反应得到双嘧达莫，精制得到成品。本发明的方法简化了合成双嘧达莫的合成步骤，可以很大程度的提高原料的转化率，降低生产成本。

技术领域

本发明公开了一种双嘧达莫的原料药的生产方法，涉及化学原料药合成领域。

背景技术

双嘧达莫的化学名为：2,2',2，2'''-[4,8-二哌啶基嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,6-二基]双次氮基]-四乙醇，分子式：C24H40N8O4，分子量504.63，化学结构式如下：

双嘧达莫主要的药理作用为扩张血管，抑制血小板聚集及粘附，具有抗血栓形成作用，可以抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集，高浓度可抑制血小板的释放反应，是一种冠脉扩张药，能增强冠脉血流量，具有抗心绞痛作用。此外，可用于人工心脏瓣膜或者人工血管移植术后预防血栓形成、心肌梗死后2级预防、周围血管病变、缺血性脑血管病、肾脏病变等，可改善微循环加强肝素以及口服抗凝血药的抗凝血作用，对血栓形成和弥漫性血管内凝血有一定的效果。

专利US3031450中公开了用于制备双嘧达莫的方法，该方法包括2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并（5,4-d）嘧啶与二乙醇胺的反应，该专利也报道了2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并（5,4-d）嘧啶的制备方法。

目前双嘧达莫生产路线以尿素和乙酰乙酸乙酯为原料，合成路线较长，主要有以下步骤，尿素与乙酰乙酸乙酯在乙醇和盐酸液中缩合成β-尿基巴豆酸乙酯，然后环合6-甲基尿嘧啶，在干燥反应锅中加入氢氧化钠，空气氧化，再经硝酸硝化生成硝基乳清酸钠，然后还原、环合、氯化和分别与哌啶、二乙醇胺缩合的到粗制的双嘧达莫，最后双嘧达莫与乙酸乙酯混合搅拌，经过滤、干燥、得到精制成品。

具体合成路线为：

这种方法在由化合物（8）合成化合物（9）的反应中，会产生大量的副产物，产生的副产物有：

从化合物（9）合成化合物（11）的过程中，2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并（5,4-d）嘧啶与二乙醇胺理论的摩尔比为1:2，但是实际生产过程中的摩尔比为1:8，二乙醇胺的消耗非常严重，因为目前的合成方法有步骤较多，副产物多，生产成本高的特点。

发明内容

本发明的方法的目的在于克服现有生产方法的不足，提供一种步骤少，原料利用率高，生产成本低的双嘧达莫的生产方法。

本发明公开了一种双嘧达莫的生产方法，包括以下步骤：

（1）尿素的羰基保护：将乙二醇和尿素按一定的比例投料，生成化合物3；

（2）缩合成环反应： 2，3-二氨基丁二酸与化合物3缩合成环生成化合物5；