[发明专利]一种依折麦布的制备方法

权利要求书

1.一种依折麦布的制备方法，其工艺路线为：

2.如权利要求1所述的依折麦布的制备方法，包括以下步骤:

步骤(1)，包含步骤(a)和步骤(b)，

(a)对氟苯甲酰丁酸与酰氯在碱存在下反应；

(b)上述反应产物与(S)-4-苯基恶唑烷-2-酮在催化剂存在下反应，得化合物II；所述催化剂优选氯化锂；

步骤(2)，化合物Ⅱ与乙二醇、原甲酸三甲酯、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)反应，得到化合物Ⅲ；

步骤(3)，4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚和叔丁基二甲基氯硅烷在碱存在下反应，得到化合物Ⅳ；

步骤(4)，化合物Ⅲ和化合物Ⅳ在催化剂存在下反应，得化合物Ⅴ；所述催化剂优选钛试剂；

步骤(5)，化合物Ⅴ与N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺反应，得到化合物Ⅵ，优选采用四丁基氟化铵作为催化剂；

步骤(6)，化合物Ⅵ在酸性条件下脱保护基团，得到化合物Ⅶ；

步骤(7)，化合物Ⅶ和特戊酰氯在碱存在下反应，得到化合物VIII；

步骤(8)，化合物Ⅷ还原，得到化合物Ⅸ；优选(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷、硼烷二甲硫醚络合物存在下反应；

步骤(9)，化合物Ⅸ在碱性条件下水解，得化合物X。

3.如权利要求1或2所述的依折麦布的制备方法，具体操作步骤如下:

步骤(1)，包含步骤(a)和步骤(b)，

(a)在室温下将对氟苯甲酰丁酸悬浮在有机溶剂中，加入有机碱，缓慢滴加酰氯，反应1-6小时；

(b)上述反应液浓缩至干后加入有机溶剂，再加入(S)-4-苯基恶唑烷-2-酮和催化量无水氯化锂，反应1-10小时，分离后得到化合物II；进一步优选，所得化合物II用醇类溶剂重结晶，得到精制产品；

步骤(2)，将化合物Ⅱ悬浮在乙二醇中，依次加入原甲酸三甲酯、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，加热至80～120℃，反应1-10h，反应液自然冷却，析出固体，过滤得到化合物Ⅲ；

步骤(3)，将4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚溶于有机溶剂中，降温至0℃下依次加入有机碱和叔丁基二甲基氯硅烷，室温搅拌下反应1-10h，分离后得到化合物Ⅳ；

步骤(4)，将化合物Ⅲ和化合物Ⅳ混合后溶解在有机溶剂中，-60～0℃下缓慢加入钛试剂，保温反应1-5h，淬灭，分离后得到化合物Ⅴ；进一步优选，所得化合物Ⅴ加入乙酸乙酯，搅拌0.5-5h，过滤得到精制产品；

步骤(5)，将化合物Ⅴ加入至有机溶剂中，室温下加入N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺，搅拌反应1-5h，加入四丁基氟化铵继续搅拌反应1-10h，淬灭，分离得到化合物Ⅵ；

步骤(6)，将化合物Ⅵ溶于有机溶剂中，然后加入酸，将反应体系加热至50～100℃反应，搅拌反应1-10h，分离得到化合物Ⅶ；

步骤(7)，将化合物Ⅶ溶于有机溶剂中，向上述反应体系滴加有机碱和特戊酰氯，滴加完毕后反应2-10h，反应完全后用稀盐酸淬灭，分离得到化合物VIII；进一步优选，所得化合物VIII重结晶得到精制的产品；

步骤(8)，向有机溶剂加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷、硼烷二甲硫醚络合物，-30～-5℃下缓慢滴加化合物Ⅷ的四氢呋喃溶液，反应完毕后，依次滴加醇类和稀酸，搅拌，分离得到化合物Ⅸ；

步骤(9)，将化合物Ⅸ溶于有机溶剂中，加入碱反应0.5～10h，分离，得化合物X；进一步优选，所得化合物X经重结晶得到依折麦布成品。

4.如权利要求3所述的依折麦布的制备方法，步骤(a)中，所述有机溶剂为非质子溶剂，优选二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，最优选二氯甲烷；所述有机碱为三乙胺、DBU、吡啶或DMAP；所述酰氯为特戊酰氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸异丙酯，优选特戊酰氯；

步骤(b)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或者乙腈；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。