[发明专利]一种精制卡谷氨酸的方法

说明书

本发明涉及一种精制卡谷氨酸的方法。所述方法包括如下步骤：(1‑1)卡谷氨酸粗品在含有碳原子数为1至5的醇溶剂中与碱反应得到卡谷氨酸盐；(2‑1)步骤(1)得到的卡谷氨酸盐与酸反应重新得到卡谷氨酸。解决传统工艺产品纯度较低的问题，提高卡谷氨酸的产品质量；使用该方法精制的产品含量可达到99.5％以上，杂质均小于0.1％，满足了原料药的产品质量。

技术领域

本发明涉及一种精制卡谷氨酸的方法，特别涉及利用粗品与碱反应之后在进一步与酸反应重新制得卡谷氨酸的方法。

背景技术

据报道发现，在1980年至2001年间，有来自28个家庭的42名儿童被确诊为NAGS(N-乙酰谷氨酸合成酶)缺乏症，其中8人因未得到及时救治而死亡。NAGS缺乏症，是一种先天性的尿素循环障碍症。患者由于缺乏NAGS，往往使血液中氨浓度过高，有导致急性死亡的可能性。而NAGS缺乏症作为一种罕见病，其治疗药物较少，患者往往难以得到有效救治。

卡谷氨酸，化学名：N-氨基甲酰-L-谷氨酸或(2S)-2-(氨甲酰氨基)戊二酸，化学式：C₆H₁₀N₂O₅。本品主要是治疗儿童和成人肝脏N-乙酰谷氨酸合成酶(NAGS)缺乏所致急性或慢性高氨血症。作用机制为卡谷氨酸是一个与N-乙酰谷氨酸(NAG)结构类似的合成化合物，是肝脏线粒体中氨甲酰磷酸合成(CPS1)的重要变构激活剂。而CPS1是将氨转变为尿素的鸟氨酸循环的首要酶。NAG是线粒体酶乙酰谷氨酸合酶(NAGS)的产物。因此卡谷氨酸通过激活CPS1取代NAGS缺乏患者的NAG。目前该药品已在国外上市，国内尚无公司生产。卡谷氨酸的结构式为：

卡谷氨酸的合成工艺报道的较少，传统工艺是以L-谷氨酸为原料，在碱性条件下与氰酸钾反应，所得卡谷氨酸粗品用水进行精制，即得成品，但是该精制方法得到的成品纯度较低，特别是最大单种杂质(单杂)无法满足小于0.1％的需求，因此无法达到原料药的质量要求。

发明内容

本领域的技术人员公知，对原料药中的目标化合物的纯度要求，不仅要关注其总纯度，而且原料药中的目标化合物的单种杂质(单杂)也要达到低于某个限度，一般是小于0.1％；而传统的精制方法无法使卡谷氨酸中的最大单种杂质(单杂)小于0.1％，因此利用传统无法得到符合申报标准的卡谷氨酸成品。而本发明主要是对卡谷氨酸的后期精制工艺进行改进，解决传统工艺产品纯度较低的问题，特别是将最大单杂的含量降低到了0.1％以下的水平，使原料药质量可进一步申报相关药物产品。因此，本精制方法与传统方法存在本质的区别，因而具有极其重要的现实意义。

另外，因为本产品的原料L-谷氨酸非常便宜，并且有广泛的来源。而最终产品卡谷氨酸如果作为药品的价格又比较高，因此从经济方面考虑，虽然本发明的产率较传统方法有所下降，但原料药中的目标化合物的纯度提高了0.5％左右，特别是最大单杂含量下降到小于0.1％的水平，因此综合考虑使用本发明的方法来制备纯度更高的卡谷氨酸是非常有必要，也是值得的。

具体来讲，本发明提供了一种精制卡谷氨酸的方法，所述方法包括如下步骤：

(1-1)卡谷氨酸粗品在含有碳原子数为1至5的醇溶剂中与碱反应得到卡谷氨酸盐；

(2-1)步骤(1-1)得到的卡谷氨酸盐与酸反应重新得到卡谷氨酸。

所述含有碳原子数1至5的醇，是指醇分子中的碳原子数为1至5(可以简写为C₁-C₅的醇)。

在一个具体实施方式中，所述卡谷氨酸盐水为溶性的卡谷氨酸盐。

在一个具体实施方式中，所述含有碳原子数为1至5的醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇中的至少一种。

在一个具体实施方式中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨、氢氧化锂、氢氧化镁和氢氧化钙中的至少一种。