[发明专利]一类新型反式芪类抗肿瘤剂

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类具有抗肿瘤活性的新型反式芪类化合物，含有该类化合物的药物组合物及他们作为抗肿瘤剂的用途。

背景技术

癌症是严重威胁人类生命和社会发展的重大疾病，近年来癌症发病人数日益增加，我国三次全国范围内的死因调查数据显示，近30年，中国癌症在死因中的构成比由20世纪70年代的10.13％上升至22.32％，死亡率由73.99/10万上升至135.88/10万。位居我国癌症发病前十位的癌症依次是：肺癌、肝癌、食管癌、女性乳腺癌、胰腺癌、淋巴癌、膀胱癌和甲状腺癌，且有增长趋势，因此可见，发现和开发新的抗肿瘤药物是十分紧迫。

芪类化合物是一类以二苯乙烯为结构母核的化合物总称，包括二苯乙烯、二苯乙基、菲类及它们的衍生物等。多羟基芪类化合物是当前研究最广泛、最深入的具有多种生物活性的芪类化合物。白藜芦醇是其中的一个代表化合物，早期研究表明，白藜芦醇具有抗菌、抗炎、抗氧化、抑制血小板聚集、降血脂、保肝、镇咳、平喘、免疫调节等广泛的生物活性。近年来，随着研究的不断深入，科学家们发现白藜芦醇具有化学防癌的功效，对肿瘤的起始、促进和进展三个阶段均有明显的抑制作用(Jang,et al.,Science,1997)。因此推测其他结构的芪类化合物也可能具有较好的抗肿瘤活性。

目前芪类化合物可以由提取和化学合成来获得，芪类化合物主要分布在种子植物中，但由于其在植物体中的含量极低，故提取率低，提取工艺较为繁琐，一般需要反复提取多次，不仅溶剂用量和能耗增加，而且生产周期延长。目前采用化学法合成的芪类化合物，主要是通过Wittig反应(Roberti,et al.，J.Med.Chem.，2003)、Wittig-Horner反应(Jung,et al.,Eur.J.Med.Chem.,2009)、Perkin反应、Heck反应以及偶联反应(Bjorkman,et al.,J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,2000；Felpin，et al.,Chem.Eur.J.,2010)构建二苯乙烯骨架结构从而获得芪类化合物。这样的合成反应中，化合物的种类受取代基的个数及种类限制，难以得到活性较好的芪类化合物；其次，大多数偶联反应会生成顺反异构体，造成产物分离困难，同时也导致收率降低。因此采用新的合成路线得到新的芪类化合物对于研究新型抗肿瘤药物具有重大意义。

发明内容

本发明提供了一类具有抗肿瘤活性的反式芪类化合物，具有结构通式I，II，或III所示结构：

本发明所要解决的技术问题合成一种新型的反式芪类化合物并将其用于抗肿瘤研究中。

本发明合成具有通式I的化合物路线是：

将有机胺溶于DMF中，在冰浴条件下滴加双乙烯酮进行加成反应，30min后加入二硫化碳，反应1h后滴加碘甲烷，“一锅法”反应2-3h生成α-羰基二硫缩稀酮中间体；然后在冰浴条件下，以氢氧化钠为催化剂，将α-羰基二硫缩稀酮与肉桂醛或取代肉桂醛进行羟醛缩合得到α-烯酰基二硫缩烯酮；最后以DBU为催化剂，将α-烯酰基二硫缩烯酮与硝基乙烷经[5+1]芳构化反应得到具有抗肿瘤活性的新型反式芪类化合物。

根据通式I，该化合物有以下特征：R基团为H-或CH₃O-，R₁为烷基或苄基，R₂为-H或烷基；

根据通式II，该化合物有以下特征：R基团为H-或CH₃O-，R₁为-COOEt，R₂为烷烃或苄基；

根据通式III，该化合物有以下特征：R基团为H-或CH₃O-，R₁为-CH₂CH₂-，-CH₂OCH₂-。

另一方面本发明所述的反式芪类化合物具有抗肿瘤活性，其特征在于所述的化合物或其药物可接受的盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体可用于抗肿瘤药物的制备。

附图说明

附图为合成的23种反式芪类化合物结构

具体实施方式

实施例1：10#芪类化合物合成