[发明专利]作为FXR/TGR5调节剂的胆酸衍生物

说明书

技术领域

本发明技术涉及与类法尼醇X受体(farnesoid X receptor；FXR)和武田G蛋白偶合受体5(Takeda G-protein-coupled receptor 5；TGR5，也称为GP-BAR1或M-BAR)的调节有关的化合物、组合物和方法。具体来说，本发明的化合物和组合物可用于治疗FXR介导或TGR5介导的病症和病状，包括例如肝病、高脂质血症、高胆固醇血症、肥胖症、代谢综合症、心血管疾病、胃肠道疾病、动脉粥样硬化肾上腺疾病。

发明内容

在一个方面中，本发明技术提供式I化合物

其立体异构体和/或盐；其中

R₁是经取代或未经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C7环烷基；

R₂选自H、卤基、CN、OR_e、经取代或未经取代的C1-C6烷基，限制条件是当R₃和R₄是H时，R₂不是H；或R₁和R₂共同形成螺环状经取代或未经取代的3-7元环烷基或环烯基；

R₃和R₄独立地是H、羟基、卤基或与其所连接的碳共同形成环氧化物；

R₅是未经取代的C1-C6烷基；

R₆是H或卤基；

R₇选自经OR_b、COOR_c、CN或NR₈R₉取代的C1-C8烷基或烷氧基烷基；

R₈和R₉独立地选自H、经取代或未经取代的烷基、SO₂R_d、C(O)NHSO₂R_d；

R_a在每次出现时独立地是H或羟基保护基；

R_b是H、SO₃X、羟基保护基或经取代或未经取代的C1-C6烷基；

R_c和R_e独立地是H或经取代或未经取代的C1-C6烷基；

R_d是经取代或未经取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、C7-C14芳基烷基、C5-C9杂环基或杂芳基，或C6-C12杂环基烷基或杂芳基烷基；和

X是H或碱金属或碱土金属离子。

在相关方面中，提供一种组合物，其包括以上实施例中任一个的化合物和医药学上可接受的载剂。

在另一个方面中，提供一种用于治疗FXR介导或TGR5介导的病症或病状的医药组合物，所述医药组合物包括有效量的以上实施例中任一个化合物。

在另一个方面中，提供一种方法，其包括向患有FXR介导的病症或TGR5介导的或病状的个体投与有效量的以上实施例中任一个的化合物，或投与包括有效量的以上实施例中任一个的化合物的医药组合物。

在另一个方面中，提供一种方法，其包括通过使FXR/TGR5与有效量的如本文中所述的胆酸化合物接触来调节个体中的FXR/TGR5。

具体实施方式

在各种方面中，本发明技术提供用于调节FXR/TGR5以及治疗FXR介导或TGR5介导的病症和病状的化合物和方法。本文提供的化合物可配制成适用于所披露的方法的医药组合物和药剂。还提供化合物在制备医药学配制品和药剂中的用途。

如下文所定义，全篇使用以下术语。

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