[发明专利]异甘露糖醇—双苯并咪唑盐类化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一系列具有结构通式（如图1）的异甘露糖醇—双苯并咪唑盐类化合物及其制备方法，以异甘露糖醇为原料，与对甲苯磺酰氯在二氯甲烷和无水吡啶条件下转换为异甘露糖醇对甲苯磺酸酯，接着与苯并咪唑或5,6‑二甲基苯并咪唑在无水DMF溶剂中加热反应合成异甘露糖醇—双苯并咪唑，在此基础上与溴代烷烃在乙腈溶剂中回流反应合成了异甘露糖醇—双苯并咪唑盐类化合物。体外抗肿瘤活性细胞毒性测试结果显示，部分化合物对具有较好的细胞毒活性。

技术领域

本发明涉及新型的异甘露糖醇—双苯并咪唑盐类化合物及其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物在抗肿瘤方面的应用。

背景技术

在抗肿瘤药物研究领域中，超过60%的药物源于天然产物。从天然产物中寻找生理活性化合物，根据其药效团信息设计并合成类天然产物库，从中筛选并发现高效率、高选择性、低毒副作用的先导化合物进行药物临床研究，是获得药物候选分子的有效途径。恶性肿瘤的传统治疗方法目前主要有化学疗法、放射疗法和手术疗法。其中放射治疗的周期较长，费用昂贵，且会引起人体多种并发症，对患者生活质量有较大的不利影响。分子靶向治疗具有低毒性和高选择性的特点，主要对肿瘤细胞起调控和稳定的作用，可在延长患者生命的同行提高生活质量，并可以长期服药。但是分子靶向治疗对所需的药物要求较高，需要对肿瘤细胞有较强靶向性，很多化学药物并不能很好的满足此条件，因此，开发新型抗肿瘤化学药物迫在眉睫。

异甘露糖醇是含有六氢呋喃并[3,2-b]呋喃结构单元的一种化合物，由D-甘露糖醇经过二次脱水得到。它由两个呋喃稠环组成，两个五元环呈V型，是一个轴对称构型的化合物，具有刚性的结构骨架。异甘露糖醇被用于合成各种药效分子，如蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、激肽释放酶抑制剂等。在六氢呋喃分子特定位置引入各种取代基或者官能团进行修饰，发现不同官能对化合物活性影响不同，可以作为合成具有多样生物活性的新型衍生物并发展成药物的先导化合物。目前以六氢呋喃并[3,2-b]呋喃环为基础药效团修饰合成的六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-咪唑盐类化合物，由于具有多种良好的生物活性，对该类化合物的合成及药物化学方面的研究已受到国内外药物化学研究者的高度重视，抗肿瘤活性研究就是其研究热点之一。

发明内容

本发明目的是提供一系列异甘露糖醇—双苯并咪唑盐类化合物，其结构通

式表示如下图：

当R ₁ = H时，R₂ = 2-溴苄基，4-甲基苄基，萘甲基；

当R ₁ = 甲基时，R₂ = 4-溴苄基，2-萘甲基，2-萘甲酰甲基。

本发明目的是提供异甘露糖醇—双苯并咪唑盐类化合物的制备方法，技术路线如图1所示。

本发明异甘露糖醇—双苯并咪唑盐类化合物的制备方法包括以下步骤：

以异甘露糖醇为原料，与对甲苯磺酰氯在二氯甲烷和无水吡啶条件下转换为异甘露糖醇对甲苯磺酸酯，接着与苯并咪唑或5,6-二甲基苯并咪唑在无水DMF溶剂中加热反应合成异甘露糖醇—双苯并咪唑，在此基础上与溴代烷烃在乙腈溶剂中回流反应合成了异甘露糖醇—双苯并咪唑盐类化合物。

本发明合成了一系列异甘露糖醇—双苯并咪唑盐类化合物，经体外抗癌活性筛选，发现当苯并咪唑结构单元为5,6-二甲基苯并咪唑，N位取代基为2-萘甲酰甲基和2-萘甲基时，与已商品化的抗癌药物—顺铂（DDP）相比较，具有非常好的体外抗癌生理活性。

附图说明

图1是本发明异甘露糖醇—双苯并咪唑盐类化合物制备的技术路线图。

图2 是异甘露糖醇—双苯并咪唑盐的抗肿瘤细胞毒活性数据（IC₅₀，μM）。

具体实施方式