[发明专利]二氟亚甲基鏻内盐作为新的氨解试剂用于合成β‑酮酰胺的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体为二氟亚甲基鏻内盐作为新的氨解试剂用于合成β-酮酰胺的方法。

背景技术

β-酮酰胺及其衍生物在现代有机化学及药物化学中代表着一类重要的结构单元。它们在有机合成中也是非常有用合成模块，能够用于各种杂环化合物的合成。例如：内酰胺、呋喃、吡喃、异喹啉、环己酮、螺环吲哚、四氢吡啶等。此外，通过简单的化学反应，β-酮酰胺能够转化为β-羟基酰胺或γ-酮酰胺，这两类化合物也是众多生理活性化合物的重要单元或合成子。鉴于β-酮酰胺具有以上重要的用途，发展一种有效合成β-酮酰胺的方法具有重要意义。

以下是几类合成β-酮酰胺的具体合成方法：

(一)、强碱性条件下，采用酰胺与酯进行亲核取代反应是合成β-酮酰胺的一类最经典方法(Org·Lett.，2005，7，5717；Chem.Commun.，2014，50，2535)。

(二)、酰胺与醛羟醛缩合反应得到的β-羟基酰胺在二氧化锰作用下能够被氧化为β-酮酰胺(Org·Lett.，2012，14，724)。

(三)、氯磷配位下，采用铑作催化剂氢化还原β-羰基腈，能够制备一系列β-酮酰胺(Catal.Sci.Technol.，2016，6，4398.)。

(四)、钯催化卤代芳烃、一氧化碳及乙酰基酰胺的羰基化-脱羧连续反应合成β-酮酰胺(Adv.Synth.Catal.，2014，356，3519.)。

(五)、采用仲胺和β-酮酸酯直接氨解反应是合成大量β-酮酰胺的重要方法(Org.Biomol.Chem.，2014，12，8473.)。

上述方法中，第一类方法反应条件苛刻，第二至第四类方法需要当量氧化剂或者需要昂贵且有毒的金属催化剂。这些缺陷使得这四类方法很难用于β-酮酰胺的大量合成。第五种方法，反应条件简单，易于β-酮酰胺的规模化生产。但目前采用仲胺作为氨解试剂，反应产率普遍较低(＜60％)。

发明内容

本发明正是针对以上技术问题，提供一种二氟亚甲基鏻内盐作为新的氨解试剂用于合成β-酮酰胺的方法。该方法成本低、工艺简便、生产安全可靠、且绿色环保。

本发明的具体技术方案如下：

二氟亚甲基鏻内盐作为新的氨解试剂用于合成β-酮酰胺的方法，该方法包括以下步骤：首先在惰性气体环境下，以极性试剂为溶剂，采用β-酮酸酯和二氟亚甲基鏻内盐为原料，在一定温度下进行充分搅拌反应，反应达到终点后，分离、提纯得到β-酮酰胺。所述的极性试剂是水、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二氧六环、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲醇或叔丁醇中的一种，或其组合。

所述的β-酮酸酯是指3位被烷基或芳基取代，2位被烷基或芳基取代，酯基为烷基或芳基酯的3-氧代-丙酯。β位芳环上取代基为甲基或甲氧基或乙基或烯丙基或炔丙基或苯基或苄基或硝基或卤素或酯基，取代位置为对位或间位或邻位，例如：3-氧代-3-对甲苯基丙酸乙酯、3-氧代-3-对甲氧苯基丙酸甲酯、3-氧代-3-对氯苯基丙酸丙酯、3-氧代-3-对硝基苯基丙酸丁酯、3-氧代-3-(4’-吡啶基)丙酸甲酯、1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸乙酯。

所述的二氟亚甲基鏻内盐是指与磷原子相连的一个基团为氨基，另两个为氨基或烷氧基或烷基或芳基取代基，或其组合，例如：2，2-二氟-2-(三(二甲胺基)磷鎓基)乙酸盐、2-(二(二甲氨基)(甲氧基)磷鎓基)-2，2-二氟乙酸盐、2-((二甲氨基)(甲氧基)(苯基)磷鎓基)-2，2-二氟乙酸盐。

所述β-酮酸酯与二氟亚甲基鏻内盐物质的量之比为1∶1.0～5，β-酮酸酯物质的量与反应溶剂体积之比为1∶1～20molL^-1，该投料比和溶剂用量经济合算、节约成本。

所述反应终点是指：由薄层色谱法检测反应液中原料β-酮酸酯转化完全进行判定，薄层色谱硅胶为：硅胶GF254，薄层色谱展开剂为∶石油醚∶乙酸乙酯＝1～10∶1(体积比)，显色方式：碘显色或者紫外显色(254nm)，反应终点判断方法简便易行。

作为可选方式，反应温度为40～130℃，反应温度可控，易于操作。