[发明专利]一种两性离子修饰的多功能Mn3

说明书

本发明涉及一种两性离子修饰的多功能Mn₃O₄纳米颗粒磁共振成像造影剂及其制备和应用，所述造影剂为：柠檬酸钠Na₃Cit包覆四氧化三锰Mn₃O₄纳米颗粒后在纳米颗粒表面先后连接Mal‑PEG‑NH₂和L‑半胱氨酸L‑Cysteine分子；制备：将Mal‑PEG‑NH₂溶解于水中，逐滴加入到活化后的Mn₃O₄‑Cit溶液，搅拌，透析，得到Mn₃O₄‑Cit‑PEG溶液；然后将L‑半胱氨酸L‑Cysteine溶解于水中，逐滴加入到Mn₃O₄‑Cit‑PEG溶液中，搅拌，透析，即得。本发明方法工艺简单，反应条件温和，易于操作。制备的Mn₃O₄纳米颗粒能够长时间稳定分散于水溶液中，不会出现团聚现象。

技术领域

本发明属于造影剂材料及其制备和应用领域，特别涉及一种两性离子修饰的多功能 Mn₃O₄纳米颗粒磁共振成像造影剂及其制备和应用。

背景技术

癌症(cancer)，医学术语亦称恶性肿瘤，现在已直接或间接的影响许多人的生活，成为威胁人类健康的头号杀手。因此，早期的诊断和治疗成为治愈癌症的关键。在肿瘤的早期诊断方面，传统的影像技术只能了解肿瘤体积大小和解剖定位，而分子影像学技术可以获得更多的检测参数，如肿瘤生长动力学评估，恶变前的分子异常检测，肿瘤细胞标记物等，且活体分子成像可以实现在无损生物体微环境的状况下进行发病机制的研究，并帮助破译复杂的分子运动轨迹。目前应用于临床的分子影像学技术主要包括超声成像、核医学Positron Emission Tomography(PET)成像、Computed Tomography(CT)成像和磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)等。作为分子影像学的重要组成部分，造影剂的适当选择可以大大提高成像诊断的对比度和分辨率。而作为理想的且能应用于临床癌症早期诊断的纳米材料体系，在生物安全性得以保障的同时，更要兼顾纳米材料在体内的血液循环时间、成像试剂分子、制备方法简便几个主要因素。目前已有研发并应用于临床的造影剂，如应用于CT成像的 Omnipaque，用于MRI的六种钆基小分子造影剂。但是这些小分子造影剂都存在不可克服的缺陷，如血液循环时间过短、无组织特异性，在一定浓度下还存在肾毒性。显而易见，金属或者金属氧化物纳米颗粒相对于金属离子螯合物要更加具有安全性，并且一定尺寸的纳米颗粒经表面修饰后不仅能延长血液循环时间，还能增加纳米颗粒在肿瘤组织的富集。至今已有大量文献报道利用金、银、磁性氧化铁纳米颗粒应用于癌症的早期诊断(Zhou et al.,ACS Appl. Mater.Interfaces 2014,6,17190-17199；Liu et al.,Polym.Chem.2010,1,1677-1683；Li et al., Biomaterials 2013,33,8382-8392)。然而，金银作为贵重金属，成本高在一定程度上限制了其临床应用，而氧化铁纳米颗粒通常是作为MRI阴性造影剂。因为在人体血液中、钙离子富集区、金属离子沉积以及人体组织损伤部位在T₂成像过程中也会出现信号减弱现象而得到负造影图像，这往往会干扰临床诊断。因此，临床医学界更期望开发具有信号增强作用的T₁阳性MRI造影剂。