[发明专利]一种氟氢可的松醋酸酯的制备方法

说明书

发明领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及氟氢可的松醋酸酯制备方法。

背景技术

氟氢可的松醋酸酯，又名醋酸氟氢可的松，9α-氟皮质醇醋酸酯，9α-氟醋酸氢化可的松等，其化学名为:11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯，市售剂型分为片剂和软膏。本品为肾上腺皮质激素类药，属中效皮质类固醇，有抗炎、抗过敏作用，能抑制结缔组织的增生，降低毛细血管和细胞膜的通透性，减少炎性渗出，抑制组胺及其他炎症介质的形成和释放。主要用于肾上腺皮质功能减退症的替代治疗，并可外用于过敏性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹等皮肤病。

在氟氢可的松醋酸酯的合成方法中，其中关键的合成步骤是对化合物9β,11β-环氧-17α-羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯进行氟化开环。根据文献，常用的氟化试剂有无水氟化氢[Fried,J.；Sabo,E.F.,J.Am.Chem.Soc.1957,79,1130.]和52～55％氟化氢水溶液[US2894007]，前者使用无水氟化氢气体，操作不便，腐蚀性高，毒性大，对设备要求较高；后者使用氟化氢水溶液，并且需要在反应中使用到强酸如高氯酸，反应副产物较多，不易控制，因此使用上述工艺进行工业化生产面临诸多的问题。

本发明针对现有技术中的制备方法的缺陷进行了改进与优化。与现有技术中的方法相比，本发明的制备方法不仅总产率有显著的提高，而且操作安全简易，试剂用量少，后处理方便，适合工业生产。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种低毒性、低腐蚀性、后处理简单、试剂用量少的氟氢可的松醋酸酯的制备方法。

氟氢可的松醋酸酯的结构式如式(I)所示：

所用起始物料为9β,11β-环氧-17α-羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯，结构如式(Ⅱ)所示：

本发明提供一种氟氢可的松醋酸酯的制备方法，该方法包括：将9β,11β-环氧-17α-羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯与氟化试剂进行开环反应，其中所述氟化试剂为氟化氢的有机胺盐或有机胺溶液。

本发明所述的氟化试剂选自三乙胺三氟化氢盐和氢氟酸吡啶溶液，优选选自70％的氢氟酸吡啶溶液。

本发明所述的开环反应在有机溶剂下进行，所述有机溶剂选自吡啶、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种。开环反应的温度为0～30℃，进一步优选为0～10℃。

在开环反应结束后，用水进行萃取提纯，萃取所得的有机相经浓缩后进行重结晶，所述重结晶所用溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、丙酮中的一种或多种，进一步优选为二氯甲烷或乙酸乙酯。

本发明重点改良了关键工艺步骤环氧化合物开环氟化的试剂及条件，以氟化氢的有机胺盐或氟化氢的溶液代替高毒性、高腐蚀性的氟化氢气体，操作安全方便，氟化试剂用量少，适合工业生产。

与US2894007使用到的氟化氢水溶液相比，本发明的技术方案具有如下效果：不需要使用氟化氢水溶液和强酸，减少反应液对反应设备及装置的高腐蚀性；US2894007使用的氟化氢投料量非常巨大，起始物与氟化氢的投料摩尔比为1：50～300，而本发明在1:20即可取得非常好的收率；US2894007反应结束后反应后的目标产品在反应液中的含量为50～65％，而本发明的含量可高达70％。

下列实施例对本发明的方法进一步的说明，但不限制本发明的范围。

附图说明

图1为氟氢可的松醋酸酯的核磁氢谱谱图

图2为氟氢可的松醋酸酯的核磁碳谱谱图

图3为氟氢可的松醋酸酯的核磁氟谱谱图

具体实施方式

11β，17α，21-三羟基-9α-氟孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的制备合成路线如下：

其含量和有关物质参照2010版的中国药典方法进行检测。

实施例1 11β，17α，21-三羟基-9α-氟孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的制备

将化合物1(1g，2.49mmol)溶于二氯甲烷20ml，降温至0～10℃，加入40％氢氟酸水溶液5ml和60％高氯酸水溶液5ml。在0～10℃下，反应2小时。反应结束后，加入水50ml，用二氯甲烷50ml×2萃取水相两次，合并二氯甲烷相，用水洗至中性，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得泡沫状固体，经柱层析纯化得氟氢可的松醋酸酯。