[发明专利]一种提高聚乙烯醇栓塞微球产量的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种提高聚乙烯栓塞微球产量的方法，属于医用材料技术领域。

背景技术

微创介入治疗法在医疗技术领域，特别是在如肝癌、肾癌和子宫肌瘤等富含血管的癌症肿瘤治疗方面正得到越来越广泛的应用，而且已经成为治疗无法进行手术切除的肿瘤的首选替代方案。其原理是借助高清晰度的医学影像仪，引导导管经过动脉到达人体内的肿瘤部位，再通过导管灌注抗肿瘤药物的栓塞剂达到阻断肿瘤组织的供血，从而使肿瘤在短时间内萎缩、坏死的治疗目的。微创介入疗法的关键在于选择合适的用于阻断组织供血的栓塞剂，栓塞剂的物理特性对介入治疗手术的最终疗效至关重要，尺寸过大、或尺寸分布过宽，形状不规则的栓塞剂产品会导致介入手术中出现下述问题：(1)堵塞导管；(2)误栓，即栓塞点距离肿瘤组织过远造成对正常组织的损伤；(3)漂移，即栓塞剂在手术后离开预定的栓塞位置进入其他血管；(4)不能完全栓塞目标血管。而使用微细导管将栓塞剂送达肿瘤的末端供血微血管以实现微创介入治疗的超选治疗，则是进一步提高微创介入治疗的疗效，减少由于误栓和漂移造成的对正常组织的伤害的最佳途径，因此对栓塞剂的种类特别是颗粒的大小及形状的均匀性有着严格的要求。纵观微创介入疗法的发展历史中，石蜡和凡士林的混合颗粒、硅球、氨丙烯酸盐、无水乙醇、明胶海绵、冻干硬膜、聚乙烯醇颗粒、碘泊、不锈钢圈、纤维凝血酶与纤维蛋白的吸附混合物等颗粒栓塞剂曾相续出现并应用于临床，但这些栓塞剂往往难以操控，且会带来严重的副作用，如误栓、漂移等。当前，国内栓塞市场上存在较多的是聚乙烯醇(PVA)颗粒栓塞，因其形状不规则，缺乏弹性，容易造成血管堵塞，在临床上使用受到很大限制。

栓塞微球作为一种新型颗粒栓塞剂得到了广泛应用，现有的微球按所用材料可分为聚乙烯醇微球、淀粉微球、白蛋白微球、明胶微球、聚乳酸微球、海藻酸钠微球、壳聚糖微球以及乙基纤维微球等。虽然这些微球的形状比较统一、表面光滑、大小较均一，且亲水性、悬浮性较好，易于随血流导向，可阻塞血管的全截面而不易复发，但其中有的微球不具有伸缩性和弹性，很难变形顺利通过微细导管又能很快恢复到原状，会造成不完全栓塞，而有的微球膨胀系数过大，在应用时很难选择微球大小，且没有X线透视的可视性，使用效果很不理想，无法满足对超选介入治疗的需要。

近年来，利用栓塞治疗与抗癌药物化疗联合治疗肿瘤，已被介入治疗领域广泛接受。通常是以化疗药物溶液和栓塞剂进行联合治疗，通过提高病灶及其周围的局部药物浓度，同时降低全身药物浓度，减少毒副作用，提高肿瘤的疗效。但目前临床上采用的化疗药物灌注法由于受到栓塞剂的限制无法完全保证化疗药物的局部施药缓控释放。

聚乙烯醇栓塞微球是苏州恒瑞伽俐生的第一代国产化微球型栓塞剂，其具有极好的可变弹性，可压缩形变至50％，并能快速恢复到原状，通导性非常好，完美的取代了PVA颗粒在临床上的应用，填补国内栓塞微球的空白市场，同时其独特的网状结构，使其具有快速吸附并能在体内缓慢释放化疗药物的设计功能，从而简化和改善了传统药物乳剂经肝动脉化疗栓塞(C-TACE)的治疗效果，提高了患者的远期生存率。

基于聚乙烯醇栓塞微球的肿瘤治疗方面的特殊优势，该产品的市场需求不断增长，但是，目前聚乙烯醇栓塞微球的产量有限，无法满足不断增长的市场需求，因此，进一步研究聚乙烯醇栓塞微球合成工艺，不断提高聚乙烯醇栓塞微球的产量，可以为国内患者提供更多新型、高效的肿瘤治疗机会。

发明内容

本发明的目的是提供一种提高聚乙烯醇栓塞微球产量的方法，该方法通过研究搅拌方式、搅拌速度及反应温度，提高聚乙烯醇栓塞微球的产量。

本发明是通过如下技术方案实现的：

向盛有纯水的烧瓶中加入聚乙烯醇，搅拌分散均匀。加热升温溶解，在聚乙烯醇完全溶解后，冷却降温，依次向其中加入丙烯酸盐或酯类，搅拌反应，经洗涤干燥后得到所需功能化大分子水凝胶(简称Calli-B)。

将2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、过硫酸钾依次加入水中，溶解、混合均匀后，加入Calli-B并搅拌均匀，得到聚合物单体溶液。依次将乙酸丁醋、醋酸纤维素加入反应容器中，同时通入N₂气体，搅拌，加热，再依次加入上述聚合物单体溶液和四甲基乙二胺，形成油水混合反应体系，加热、搅拌。反应结束后，将反应混合物过滤收集微球，然后依次用乙酸丁酯，乙酸乙酯洗涤，在经过真空干燥，得到微球型栓塞剂。该栓塞剂形状接近完美的圆球形，表面光滑、粒径范围为1～1000uM，压缩变形率可达50％以上，在生理盐水状态下室温可正常保存2年以上。