[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体合成方法

背景技术

瑞舒伐他汀钙,其化学名称为双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3，5-二羟基-6-庚烯酸]钙盐，化学结构式如下：

其商品名为CRESTOR。该药物最早是日本盐野义公司研发成功,后来盐野义将该药物技术转让给英国的公司就是现在的阿斯利康。并于年就其一日一次给药治疗高血胆固醇症、混合型血脂紊乱和单纯性高血脂甘油三脂症在欧、美同时提出新药申请'并在瑞舒伐他汀于年月首先在荷兰批准上市,年月获得美国批准上市,目前己在余个国家上市

瑞舒伐他汀钙的合成方法已报道多种，基本是通过母核与侧链的对接实现的，如EP05211471公开的其合成母核和侧链两部分，母核和侧链经Witting反应、还原、水解、成盐而得到瑞舒伐他汀钙，由此路线合成瑞舒伐他汀钙，经Witting而得到的中间体还原过程中，手性异构体难以得到控制，影响后续反应，最终影响其光学纯度，因此如何得到高光学度且稳定的侧链，是瑞舒伐他汀钙合成过程中的关键问题之一。US5278313、US5399722、US5998633、US6140527等都涉及其合成，但大多数存在合成路线长，中间体不易纯化，收率低等问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体(4R,6S)-6-[羟甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环乙烷-4-乙酸叔丁酯新的合成方法，结构式如下：

针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种(4R,6S)-6-[羟甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环乙烷-4-乙酸叔丁酯的制备工艺，此工艺能够高化学纯度及光学纯度的中间体，该中间体经后续反应用以制备瑞舒伐他汀钙的侧链，本发明过程操作简便，易于纯化，反应收率有较大的提高。

本发明瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体通过以下技术方案实现：

(1)乙酸叔丁酯和(S)-2-(环氧丙烷-2-基)乙酸甲酯在LDA作用下缩合制备

(S)-4-(环氧丙烷-2-基)-3-氧代丁酸叔丁酯(化合物II)

1，乙酸叔丁酯溶于四氢吠喃中，冰浴下加入LDA，保温反应2小时；

2，加入(S)-2-(环氧丙烷-2-基)乙酸甲酯，加入完毕后，升至室温搅拌反应2小时；

3，淬灭反应，加乙酸乙酯提取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩即得化合物II。

(2)化合物II与苄醇在氢化钠作用下制备(S)-6-(苄氧基)-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯(化合物III)

1，在氮气保护下，苄醇溶于DMF中，冰浴下加入氢化钠，室温反应2小时；

2，加入(S)-4-(环氧丙烷-2-基)-3-氧代丁酸叔丁酯(化合物II)室温搅拌反应约6小时；

3，淬灭反应，加乙酸乙酯提取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物(III)。

(3)化合物III在还原剂硼氢化钠和甲氧基二乙基硼烷作用下制备(3R,5S)-6-(苄氧基)-3,5-二羟基己酸叔丁酯(化合物IV)

1，将甲醇和10％甲氧基二乙基硼烷置于四氢吠喃中；在氮气保护下降温到-70～-80℃；

2，滴加化合物III的四氢吠喃溶液，滴加完毕后，分批加入硼氢化钠，并保温反应2小时左右；

3，加入乙酸搅拌反应30分钟，然后加入水与乙酸乙酯提取，合并有机会层，有机层用饱和碳酸氢钠洗涤；

4，滴加2M氢氧化钠水溶液和双氧水，有机层用饱和亚硫酸钠溶液和水洗洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干即得化合物IV；

(4)化合物IV在对甲基苯磺酸作用下雨2,2-甲氧基丙烷反应制备

2-((4R,6S)-6-((苄氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸叔丁酯(化合物V)

1，将化合物IV置于2,2-二甲氧基丙烷中，加入甲烷磺酸，室温下搅拌反应1～2小时，

2，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯提取,合并有机层，有机层水洗，加入无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩即得化合物V；

(5)化合物V在鈀碳作用下制备(4R,6S)-6-[羟甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环乙烷-4-乙酸叔丁酯(VI)